Атлантис расписание аннино: Кинотеатр в Москве Атлантис Кино

Содержание

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе 160 в городе Москва, Россия: расписание автобусов в 2022 году

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе 160 в городе Москва, Россия: расписание автобусов в 2022 году | ИНФОБУС
Сравнивайте цены, бронируйте, покупайте онлайн
Остановки отправления и прибытия

Обратно

Выберите обратный рейс из списка ниже

Выбор обратного рейса на следующем шаге

Выбрать обратный рейс

Скидка до 50%

Информация о рейсе

Фильтр Фильтр рейсов

Москва, Россия

Назад

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе 160: расписание международных и пригородных автобусов в 2019 году. Список рейсов с точным временем отправления и графиком движения на каждый день. Другие автостанции и автобусные остановки в городе Москва, Россия.

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе 160 на карте

Другие автостанции в городе Москва

Хотите путешествовать дешевле?

Не пропусти специальные акции, скидки и другие интересные предложения INFOBUS. Подпишись на получение новостей и путешествуй с нами дешевле!


Я согласен Используя наш сайт, вы принимаете условия, согласно которым мы используем cookie-файлы для анализа данных и создания контента (в том числе рекламного) на основе ваших интересов. Дополнительная информация
Пожалуйста, подождите. Поиск маршрута.

Бонусы Зарегистрируйтесь на сайте и при покупке билетов Вы будете получать бонусы, которыми потом сможете оплачивать свои заказы.

Расписание автобусов Москва, ТЦ «Атлантис» (метро Аннино), Москва и Московская область

По направлению

‘; window.yaContextCb.push(()=>{ Ya.Context.AdvManager.render({ renderTo: ‘yandex_rtb_R-A-279118-1’, blockId: ‘R-A-279118-1’ }) }) } else { document.getElementById(«content1″).innerHTML = »; window.yaContextCb.push(()=>{ Ya.Context.AdvManager.render({ renderTo: ‘yandex_rtb_R-A-279118-2’, blockId: ‘R-A-279118-2’ }) }) } ‘; window.yaContextCb.push(()=>{ Ya.Context.AdvManager.render({ renderTo: ‘yandex_rtb_R-A-279118-16’, blockId: ‘R-A-279118-16’ }) }) } else { document.getElementById(«content2-gl»).innerHTML = »; window.yaContextCb.push(()=>{ Ya.Context.AdvManager.render({ renderTo: ‘yandex_rtb_R-A-279118-17’, blockId: ‘R-A-279118-17’ }) }) }

Мы не нашли ни одного автобуса, который бы следовал по выбраному Вами направлению Москва, ТЦ «Атлантис» (метро Аннино), Москва и Московская область — Кривой Рог-1, автовокзал, Днепропетровская область.

Между выбранными остановками автобусы не курсируют. Либо Вы указали ошибочный маршрут. Попробуйте произвести поиск с учетом пересадок.

‘; window.yaContextCb.push(()=>{ Ya.Context.AdvManager.render({ renderTo: ‘yandex_rtb_R-A-279118-20’, blockId: ‘R-A-279118-20’ }) }) } else { document.getElementById(«right2-mobile»).innerHTML = »; window.yaContextCb.push(()=>{ Ya.Context.AdvManager.render({ renderTo: ‘yandex_rtb_R-A-279118-21’, blockId: ‘R-A-279118-21’ }) }) }

Расписание автобусов Москва — Кривой Рог: автовокзалы, стоимость билетов 2022

07:30

Москва

м.Аннино (ТЦ Атлантис)

01:30

Кривой Рог

кафе Зустрич

Ежедневно

Подробнее
07:30

27 февраля, 2022

Москва

м.Аннино (ТЦ Атлантис)

01:30

28 февраля, 2022

Кривой Рог

кафе Зустрич

14:00

Москва

Аэропорт «Внуково»

09:00

Кривой Рог

ЮГОК

Ежедневно

Подробнее
14:00

27 февраля, 2022

Москва

Аэропорт «Внуково»

09:00

28 февраля, 2022

Кривой Рог

ЮГОК

  • Travel Car ФЛП Бендарский А.А.

14:15

Москва

Международный автовокзал Саларьево

10:30

Кривой Рог

Автостанция 1, на платформе Полтавского направления

Ежедневно

Подробнее
14:15

28 февраля, 2022

Москва

Международный автовокзал Саларьево

10:30

01 марта, 2022

Кривой Рог

Автостанция 1, на платформе Полтавского направления

  • ФЛП Лихошерст Е.В.

14:20

Москва

Москва метро Аннино

21:50

Кривой Рог

Кривой Рог АС1, Днепровское шоссе, 1а

Ежедневно

Подробнее
14:20

26 декабря, 2021

Москва

Москва метро Аннино

21:50

27 декабря, 2021

Кривой Рог

Кривой Рог АС1, Днепровское шоссе, 1а

  • Viabona express Viabona express ПП ГАРАНТ
  • bus

14:30

Москва

м. Анинно, ТЦ «Галерея Атлантис»

06:00

Кривой Рог

Кафе «Встреча», автовокзал

Ежедневно

Подробнее
14:30

11 февраля, 2022

Москва

м. Анинно, ТЦ «Галерея Атлантис»

06:00

12 февраля, 2022

Кривой Рог

Кафе «Встреча», автовокзал

  • VOSTOKTUR ФЛП Кантарук С.Н.

14:30

Москва

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе, 160

06:30

Кривой Рог

Автовокзал, Днепропетровское шоссе, 1а

Ежедневно

Подробнее
14:30

27 февраля, 2022

Москва

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе, 160

06:30

28 февраля, 2022

Кривой Рог

Автовокзал, Днепропетровское шоссе, 1а

  • Соловйова Л.А. ФОП

14:30

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

06:40

Кривой Рог

Автобусная остановка «95-й квартал» (АТБ)

Ежедневно

Подробнее
14:30

27 февраля, 2022

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

06:40

28 февраля, 2022

Кривой Рог

Автобусная остановка «95-й квартал» (АТБ)

  • ForAuto ФОП Соловьева Л.А.

14:30

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

06:50

Кривой Рог

Автостанция 1

Ежедневно

Подробнее
14:30

27 февраля, 2022

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

06:50

28 февраля, 2022

Кривой Рог

Автостанция 1

  • ForAuto ФОП Соловьева Л.А.

14:30

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

06:55

Кривой Рог

Автобусная остановка «Площадь Освобождения»

Ежедневно

Подробнее
14:30

27 февраля, 2022

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

06:55

28 февраля, 2022

Кривой Рог

Автобусная остановка «Площадь Освобождения»

  • ForAuto ФОП Соловьева Л.А.

14:30

Москва

м. Анинно, ТЦ «Галерея Атлантис»

07:00

Кривой Рог

Торговый центр, центральный вход, возле школьного рынка

Ежедневно

Подробнее
14:30

11 февраля, 2022

Москва

м. Анинно, ТЦ «Галерея Атлантис»

07:00

12 февраля, 2022

Кривой Рог

Торговый центр, центральный вход, возле школьного рынка

  • VOSTOKTUR ФЛП Кантарук С.Н.

14:30

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

07:15

Кривой Рог

Автобусная остановка «ТРК Терра», Варус

Ежедневно

Подробнее
14:30

27 февраля, 2022

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

07:15

28 февраля, 2022

Кривой Рог

Автобусная остановка «ТРК Терра», Варус

  • ForAuto ФОП Соловьева Л.А.

14:30

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

07:20

Кривой Рог

ДК Богдана Хмельницкого

Ежедневно

Подробнее
14:30

27 февраля, 2022

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

07:20

28 февраля, 2022

Кривой Рог

ДК Богдана Хмельницкого

  • ForAuto ФОП Соловьева Л.А.

14:30

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

07:25

Кривой Рог

Автобусная остановка «Кинотеатр Октябрь», 44 квартал

Ежедневно

Подробнее
14:30

27 февраля, 2022

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

07:25

28 февраля, 2022

Кривой Рог

Автобусная остановка «Кинотеатр Октябрь», 44 квартал

  • ForAuto ФОП Соловьева Л.А.

14:30

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

07:30

Кривой Рог

Автобусная остановка «Городская больница №8» 17 квартал

Ежедневно

Подробнее
14:30

27 февраля, 2022

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

07:30

28 февраля, 2022

Кривой Рог

Автобусная остановка «Городская больница №8» 17 квартал

  • ForAuto ФОП Соловьева Л.А.

14:30

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

07:55

Кривой Рог

Автостанция — Терны

Ежедневно

Подробнее
14:30

27 февраля, 2022

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

07:55

28 февраля, 2022

Кривой Рог

Автостанция — Терны

  • ForAuto ФОП Соловьева Л.А.

14:30

Москва

Москва метро Аннино

22:00

Кривой Рог

Кривой Рог АС1, Днепровское шоссе, 1а

Ежедневно

Подробнее
14:30

26 декабря, 2021

Москва

Москва метро Аннино

22:00

27 декабря, 2021

Кривой Рог

Кривой Рог АС1, Днепровское шоссе, 1а

  • Viabona express Dtrans
  • bus

15:00

Москва

м.Аннино (ТЦ Атлантис)

08:45

Кривой Рог

Железнодорожная станция Кривой Рог-Главный

Ежедневно

Подробнее
15:00

26 февраля, 2022

Москва

м.Аннино (ТЦ Атлантис)

08:45

27 февраля, 2022

Кривой Рог

Железнодорожная станция Кривой Рог-Главный

  • ФЛП Клименко С. И.
  • Volkswagen Crafter

15:00

Москва

м.Аннино (ТЦ Атлантис)

08:50

Кривой Рог

Автовокзал Центральный

Ежедневно

Подробнее
15:00

26 февраля, 2022

Москва

м.Аннино (ТЦ Атлантис)

08:50

27 февраля, 2022

Кривой Рог

Автовокзал Центральный

  • ФЛП Клименко С. И.
  • Volkswagen Crafter

15:00

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

09:00

Кривой Рог

Автобусная остановка «95-й квартал» (АТБ)

Ежедневно

Подробнее
15:00

27 февраля, 2022

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

09:00

28 февраля, 2022

Кривой Рог

Автобусная остановка «95-й квартал» (АТБ)

  • ONEBUS ФЛП Клименко С.И.

15:00

Москва

м.Аннино (ТЦ Атлантис)

09:10

Кривой Рог

остановка пр. Южный

Ежедневно

Подробнее
15:00

26 февраля, 2022

Москва

м.Аннино (ТЦ Атлантис)

09:10

27 февраля, 2022

Кривой Рог

остановка пр. Южный

  • ФЛП Клименко С. И.
  • Volkswagen Crafter

15:00

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

09:15

Кривой Рог

Автобусная остановка «Площадь Освобождения»

Ежедневно

Подробнее
15:00

27 февраля, 2022

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

09:15

28 февраля, 2022

Кривой Рог

Автобусная остановка «Площадь Освобождения»

  • ONEBUS ФЛП Клименко С.И.

15:00

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

09:20

Кривой Рог

Автобусная остановка «ул. Эдуарда Фукса», АТБ

Ежедневно

Подробнее
15:00

27 февраля, 2022

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

09:20

28 февраля, 2022

Кривой Рог

Автобусная остановка «ул. Эдуарда Фукса», АТБ

  • ONEBUS ФЛП Клименко С.И.

15:00

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

09:30

Кривой Рог

Автобусная остановка «ТРК Терра», Варус

Ежедневно

Подробнее
15:00

27 февраля, 2022

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

09:30

28 февраля, 2022

Кривой Рог

Автобусная остановка «ТРК Терра», Варус

  • ONEBUS ФЛП Клименко С.И.

15:00

Москва

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе, 160

09:35

Кривой Рог

Автобусная остановка «44 квартал», ул. Щепкина, 9

Ежедневно

Подробнее
15:00

27 февраля, 2022

Москва

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе, 160

09:35

28 февраля, 2022

Кривой Рог

Автобусная остановка «44 квартал», ул. Щепкина, 9

  • ФОП Клименко С.И.

15:00

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

09:40

Кривой Рог

Автобусная остановка «Городская больница №8» 17 квартал

Ежедневно

Подробнее
15:00

27 февраля, 2022

Москва

Автобусная остановка «Станция метро Аннино»

09:40

28 февраля, 2022

Кривой Рог

Автобусная остановка «Городская больница №8» 17 квартал

  • ONEBUS ФЛП Клименко С.И.

15:00

Москва

м.Аннино (ТЦ Атлантис)

09:45

Кривой Рог

остановка Управление СевГОК

Ежедневно

Подробнее
15:00

26 февраля, 2022

Москва

м.Аннино (ТЦ Атлантис)

09:45

27 февраля, 2022

Кривой Рог

остановка Управление СевГОК

  • ФЛП Клименко С. И.
  • Volkswagen Crafter

16:00

Москва

м. Анинно, ТЦ «Галерея Атлантис»

09:00

Кривой Рог

Автобусная остановка «1-й участок»

Ежедневно

Подробнее
16:00

27 февраля, 2022

Москва

м. Анинно, ТЦ «Галерея Атлантис»

09:00

28 февраля, 2022

Кривой Рог

Автобусная остановка «1-й участок»

  • Travel Car ФЛП Бендарский А.А.

16:00

Москва

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе, 160

11:00

Кривой Рог

Автовокзал, Днепропетровское шоссе, 1а, кафе «Зустріч»

Ежедневно

Подробнее
16:00

28 февраля, 2022

Москва

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе, 160

11:00

01 марта, 2022

Кривой Рог

Автовокзал, Днепропетровское шоссе, 1а, кафе «Зустріч»

16:00

Москва

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе, 160

11:10

Кривой Рог

95 квартал (магазин «АТБ»)

Ежедневно

Подробнее
16:00

28 февраля, 2022

Москва

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе, 160

11:10

01 марта, 2022

Кривой Рог

95 квартал (магазин «АТБ»)

16:00

Москва

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе, 160

11:15

Кривой Рог

Автобусная остановка, Быткомбинат ЮГОК, ул. Переяславская

Ежедневно

Подробнее
16:00

28 февраля, 2022

Москва

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе, 160

11:15

01 марта, 2022

Кривой Рог

Автобусная остановка, Быткомбинат ЮГОК, ул. Переяславская

16:00

Москва

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе, 160

11:25

Кривой Рог

пл. Освобождения, «Сильпо»

Ежедневно

Подробнее
16:00

28 февраля, 2022

Москва

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе, 160

11:25

01 марта, 2022

Кривой Рог

пл. Освобождения, «Сильпо»

16:00

Москва

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе, 160

11:35

Кривой Рог

Автобусная остановка, ул. Эдуарда Фукса, 3, магазин «АТБ»

Ежедневно

Подробнее
16:00

28 февраля, 2022

Москва

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе, 160

11:35

01 марта, 2022

Кривой Рог

Автобусная остановка, ул. Эдуарда Фукса, 3, магазин «АТБ»

16:00

Москва

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе, 160

11:50

Кривой Рог

Микрорайон Заречный

Ежедневно

Подробнее
16:00

28 февраля, 2022

Москва

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе, 160

11:50

01 марта, 2022

Кривой Рог

Микрорайон Заречный

16:00

Москва

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе, 160

12:05

Кривой Рог

Автобусная остановка «44 квартал», ул. Мусоргского

Ежедневно

Подробнее
16:00

28 февраля, 2022

Москва

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе, 160

12:05

01 марта, 2022

Кривой Рог

Автобусная остановка «44 квартал», ул. Мусоргского

16:00

Москва

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе, 160

12:20

Кривой Рог

Автобусная остановка, Городская больница №8, ул. Сергея Колачевского, 111

Ежедневно

Подробнее
16:00

28 февраля, 2022

Москва

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе, 160

12:20

01 марта, 2022

Кривой Рог

Автобусная остановка, Городская больница №8, ул. Сергея Колачевского, 111

16:00

Москва

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе, 160

12:35

Кривой Рог

Автобусная остановка, кинотеатр «Восход» (ж/м СевГОК)

Ежедневно

Подробнее
16:00

28 февраля, 2022

Москва

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе, 160

12:35

01 марта, 2022

Кривой Рог

Автобусная остановка, кинотеатр «Восход» (ж/м СевГОК)

16:00

Москва

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе, 160

13:00

Кривой Рог

Автобусная остановка, микрорайон Даманский, ул. Адмирала Головка, 11

Ежедневно

Подробнее
16:00

28 февраля, 2022

Москва

Станция метро «Аннино», парковка ТЦ «Галерея Атлантис», Варшавское шоссе, 160

13:00

01 марта, 2022

Кривой Рог

Автобусная остановка, микрорайон Даманский, ул. Адмирала Головка, 11

16:30

Москва

м.Аннино (ТЦ Атлантис)

09:00

Кривой Рог

кафе Зустрич

Ежедневно

Подробнее
16:30

27 февраля, 2022

Москва

м.Аннино (ТЦ Атлантис)

09:00

28 февраля, 2022

Кривой Рог

кафе Зустрич

  • Travel Car ФЛП Бендарский А.А.
  • Mercedes-Benz Sprinter

17:00

Москва

Автовокзал Саларьево

20:15

Кривой Рог

Автовокзал Центральный

Ежедневно

Подробнее
17:00

26 февраля, 2022

Москва

Автовокзал Саларьево

20:15

27 февраля, 2022

Кривой Рог

Автовокзал Центральный

Кинотеатр Космик в Москве- афиша, расписание, официальный сайт, отзывы, адрес, карта проезда

Новая концепция в среде семейного развлекательного досуга.

Группа компаний «Космик» работает в индустрии организации семейно-развлекательного досуга уже более 14 лет. За эти годы удалось создать крупнейшую в России сеть Парков Развлечений. Центры «КОСМИК» успешно функционируют в таких городах, как Москва, Санкт-Петербург, Кострома, Краснодар, Красноярск, Новосибирск, Уфа, Сургут. Всего 18центров, включающих в себя боулинг и бильярд, игровые зоны, спорт-кафе и тематические рестораны.

Кинотеатр «Космик» — это новый уровень отдыха! Супер современный Кинотеатр, 4 зала для комфортного просмотра Кино новинок, расположенный в современном торговом центре возле метро Аннино.

Каждый Кинотеатр КОСМИК имеет концепцию «boutique».Мы понимаем под этим эксклюзивное оформление, декор в особом тематическом стиле от известной компании Mesbur + Smith Arhitects (Канада). Вы сможете увидеть яркую индивидуальность проекта, внимание к деталям, практичность, эстетику форм и эффективные решения для удобства клиентов. Приятно удивляют выбранные материалы декора и безупречная отделка элементов интерьера.«Кинотеатр КОСМИК» — это высокий стиль, органичность и вкус.

Разработчики кинотеатра уделили особое внимание техническому оснащению. Здесь Космик непросто идет в ногу со временем, а старается опередить его. Киноаппаратные оснащены устройствами таких известных брендов как «Barco», «Cinemeccanica», «Christie», «NEC», с возможностью показа кино в традиционном формате, а также в популярном сегодня 3D, с применением специальных очков со стереоскопическим эффектом. Максимально возможное качество звука в залах достигается благодаря новейшим технологиям в акустике, а также аппаратуре компаний «JBL» и «Electro-Voice».

Проект Космик-Кинотеатр – это центр с расширенным комплексом услуг для семейного досуга. Наряду с кино, здесь представлен семейный ресторан, где можно будет расслабиться и погрузиться в уютную домашнюю атмосферу, наслаждаясь изысканной кухней от Шеф-повара.

Помимо четырех многоместных залов кинотеатра, Гости смогут погрузиться в мир виртуальной реальности в зоне видеоигр, оснащенной супер современными игровыми автоматами! Для детей также создан захватывающий лабиринт приключений, в котором они смогут весело провести время! А для самых маленьких наших Гостей будет работать тихая зона игр, где любой ребенок почувствует себя в безопасности среди ярких игрушек. Среди новинок в области игр представлен новый видео-аппарат для детей «Детские гонки».В фойе кинотеатра представлен снек-бар с попкорном и газированными напитками.

Космик – Кинотеатр создан специально для жителей южного района г. Москвы «Аннино».Он имеет удобное место расположение, находится недалеко от метро, рядом с большой охраняемой парковкой. Это первый проект «Домашний кинотеатр» воплощает собой мечту городского жителя о пространстве для полноценного семейного отдыха с детьми разного возраста и интересов. Мы создали первый кинотеатр в шаговой доступности для всех, кто не хочет тратить время на долгую поездку по Московским пробкам или душному метро в поиске отдыха для своей семьи или друзей. Космик стремится к идее «будьте как дома в развлекательном центре» и воплощает ее в жизнь.

В перспективе планируется открытие полноценных Развлекательных Центров «КОСМИК» — полный спектр направлений (Детский центр, боулинг, бильярд, Кинотеатр).

Альфа-Банк — ш. Варшавское, д. 160, Москва, м. Аннино

Нас. пункт
Москва
Метро
м. Аннино
Тип
Отделение

Дополнительный офис «Аннино»/»Атлантис» Альфа-Банка в Москве — режим работы, адрес и телефон, а также часы обслуживания и график работы остальных офисов Альфа-Банка, их расположение на карте города.

Написать отзыв
Дополнительный офис «Аннино»/»Атлантис»
Банк
Альфа-Банк
Название
Дополнительный офис «Аннино»/»Атлантис»
Оценка работы
1.00 из 5 3 отзыва
Адрес
г. Москва, ш. Варшавское, д. 160 см. на карте

Есть бесплатная организованная парковка

Расположение
ТЦ «Галерея Атлантис», 1 этаж
Метро
м. Аннино
Телефон
Физические лица
8 (800) 200-00-00
+7 495 78-888-78

Юридические лица
+7 495 755-58-58

Время работы

Физические лица
пн-пт 10:00-20:00
сб 10:00-18:00
вс выходной
Юридические лица
пн-пт 10:00-19:00
сб,вс выходной

Обновлено

Курсы обмена валют


Ставки по услугам
Ипотека от 15.69%

Вклады до 15%

Кредиты наличными 15.9 – 49.9%

Кредитные карты 20.99 – 69.99%

Оставить отзыв о работе отделения

Отделение на карте
Ближайшие отделения Альфа-Банка

г. Москва, бул. Дмитрия Донского, д. 11 — 2.15 км

+7 495 78-888-78

Физические лица
пн-пт 09:00-21:00
сб 10:00-18:00
вс 12:00-17:00

Юридические лица
пн-пт 09:00-18:00

г. Москва, бул. Адмирала Ушакова, д. 2 — 4.65 км

+7 495 78-888-78

Физические лица
пн-пт 10:00-20:00
сб 10:00-18:00
вс выходной

Юридические лица
пн-пт 10:00-19:00
сб,вс выходной

г. Москва, Новоясеневский просп., влад. 7 — 4.8 км

+7 495 78-888-78

Физические лица
пн-пт 10:00-20:00
сб 10:00-18:00
Юридические лица
пн-пт 10:00-19:00
сб,вс выходной

Режим кассового обслуживания
пн-пт 10:30-18:30
сб,вс выходной


Отзывы о работе отделения

Альфа-Банк, Дополнительный офис «Аннино»/»Атлантис»

Анна Оценка: 1

Ужасный банк . Работают там аферисты. Одна предложила А******** Анна взять кредит наличными. Все красиво описала. В итоге процент вышел не тот что я хотела. Обманом переводила 1000 р Чтоб молчать за косяк. После скрылась наверно надоело переводить, деньги. Вместо 11.000 которые я должна платить. Я платила 12.100. Вот так. …
Показать все

10 января 2022, 11:19

Асейдора Дункан Оценка: 1

Дозвониться до вас невозможно!!!

19 августа 2020, 16:04

Анонимно Оценка: Нет

Сегодня мне позвонил представитель службы бьезопасности и сообщил, что на мои данные пытались оформить кредит. Прошу управляющего срочно связаться со мной по почте l*********@mail.ru

Показать ответ

29 мая 2019, 15:58

Новый отзыв

Просим оставить отзыв о работе отделения Альфа-Банка — Дополнительный офис «Аннино»/»Атлантис» по адресу ш. Варшавское, д. 160, г. Москва у метро Аннино . Надеемся на сообщения о возникающих проблемах, тарифах, качестве предоставляемых услуг при обслуживании клиентов.

Как я использую измеримую остаточную болезнь в клиническом ведении острого лимфобластного лейкоза у взрослых

2. МЕТОДОЛОГИИ ВЫЯВЛЕНИЯ МОБ

Тест

Measurable Residual Disease охватывает широкий спектр методологий (рис. 1), конечной целью которых является обнаружение и количественная оценка остаточных лейкозных клеток с повышенной чувствительностью, по сравнению с тем, что может быть достигнуто с помощью других доступных методов, таких как морфология. Источником ткани для оценки обычно является костный мозг (КМ) как для В-ОЛЛ, так и для Т-ОЛЛ, несмотря на сообщения о Т-ОЛЛ, что кровь представляет собой репрезентативную популяцию, в отличие от В-ОЛЛ, где известны уровни МОБ в крови. заметно недооценивать опухолевую нагрузку [3].

Рисунок 1

Ключевые особенности диагностики МОБ при ОЛЛ, включая методики ПЦР, многопараметрическую проточную цитометрию и секвенирование нового поколения.

В рамках данного обзора мы обсудим полимеразную цепную реакцию (ПЦР) для реаранжировки генов иммуноглобулина (Ig) и Т-клеточного рецептора (TCR), ПЦР для слитых генов и транскриптов, многопараметрическую проточную цитометрию (MPFC) и, далее, секвенирование поколений (NGS). В небольшом одноцентровом исследовании утверждается, что данные МОБ, полученные с помощью различных методов, имеют незначительные различия: будь то с помощью проточной цитометрии или количественной ПЦР реаранжировок специфических для пациента генов Ig/TCR, эти два метода в значительной степени сопоставимы, с 70–80% образцов с Уровни МОБ >10 −3 (различие ≤3 раз) [4].

2.1. ПЦР на перестановки Ig и TCR

Европейская исследовательская группа по выявлению МОБ при ОЛЛ была создана в 2001 г. и состоит из 65 лабораторий МОБ-ПЦР в 25 странах. Их основные цели заключались в разработке и оценке новых стратегий MRD, а также в разработке надежных руководств по молекулярному анализу, частоте тестирования и интерпретации данных количественной ПЦР в реальном времени (qRT-PCR) данных MRD с точными порогами для определения как чувствительности анализ и положительность или отрицательность последующих образцов.

Это наиболее часто используемый метод оценки МОБ в Западной Европе. Реаранжировка Ig или TCR — это физиологические события, происходящие в результате процесса соматической перестройки, в ходе которого образуется уникальная последовательность рецептора посредством случайной вставки и делеции нуклеотидов в местах соединения V (вариабельный) — D (разнообразие) — J (Соединение) генных сегментов. Следовательно, во время злокачественной лимфоидной пролиферации все лейкемические клетки будут экспрессировать один и тот же набор клональных рецепторов, поскольку они специфичны для каждого пациента, обеспечивая точные мишени ПЦР для пациента для мониторинга MRD [5].Чувствительность 10 -5 может быть достигнута с использованием этого модальности. Хотя перестройки Ig в основном обнаруживаются в В-клетках, а перестройки TCR в Т-лимфоцитах, лейкозные клетки как В-, так и Т-линии могут демонстрировать перегруппировки перекрестного происхождения, которые можно использовать для оценки MRD [6].

Процесс включает идентификацию молекулярных маркеров из геномной ДНК при постановке диагноза посредством амплификации методом ПЦР. Эти продукты ПЦР обычно подвергают гетеродуплексному анализу, чтобы отличить поликлональные и клональные лейкемические специфичные структуры.Путем секвенирования ДНК клональных ПЦР-фрагментов идентифицируют и определяют соединительные области. Кроме того, что более важно, последнее позволяет разрабатывать аллель-специфические олигонуклеотидные (ASO) праймеры, используемые для qRT-PCR при мониторинге MRD. Количественное определение MRD в последующем образце получают путем сравнения измеренной флуоресценции с серийными разведениями диагностического материала в мононуклеарных клетках, полученных от пула здоровых доноров, на основе которых была построена стандартная кривая. Эта технология может генерировать по крайней мере один единственный чувствительный молекулярный зонд, пригодный для анализа МОБ более чем у 90% детей и взрослых пациентов.Результат MRD выражается как логарифмическое уменьшение по сравнению с диагнозом. Чтобы обеспечить мониторинг возможных множественных лейкозных клонов, для каждого пациента обычно разрабатывают по крайней мере два праймера ASO с желаемой чувствительностью 10 -4 или 10 -5 , допуская чувствительность от 10 -4 до 10 — 6 должно быть достигнуто в обычном порядке. Этот метод был стандартизирован консорциумом EuroMRD [7].

Хотя мониторинг реаранжировки Ig-TCR часто считается золотым стандартом молекулярного мониторинга, существуют некоторые известные ограничения.Во-первых, это качество и количество ДНК, полученной при постановке диагноза, поскольку это необходимо для каждого последующего эксперимента MRD. Результат MRD документируется как количественная оценка, связанная с диагностической опухолевой нагрузкой. Кроме того, качество должно быть адекватным для создания стандартных кривых для каждой последующей оценки. Однако клональная эволюция паттернов перестройки Ig-TCR [8] может происходить на протяжении всего течения болезни за счет процессов вторичной перестройки. Это может привести к потере мишеней ПЦР, главным образом, к гену тяжелой цепи иммуноглобулина ( IGH ) и, таким образом, к ложноотрицательным результатам MRD.

Приблизительно у 5–10% взрослых пациентов с ОЛЛ невозможно выполнить оценку MRD, поскольку у них нет специфических лейкемических зондов либо из-за отсутствия реаранжировки Ig-TCR, обнаруженной при постановке диагноза, либо из-за уникальной части VDJ или разработанного праймер недостаточно специфичен или чувствителен. Также следует отметить, что некоторые незрелые клетки не содержат реаранжировок Ig-TCR, что делает их непригодными для анализа. Количественные категории для мониторинга MRD включают положительный результат за пределами количественного диапазона (POQR).Последнее может привести к клиническим сценариям, в которых решения о лечении могут быть приняты без окончательного результата количественного определения, поскольку точная опухолевая нагрузка не была определена количественно. Кроме того, очень трудно точно определить количество остаточной болезни в ситуациях, когда бремя болезни довольно низкое.

2.2. ПЦР для слитых генов и транскриптов

От 30% до 40% ВСЕХ пациентов имеют хромосомные транслокации, происходящие из слитых генов. Благодаря своей природе в качестве основных драйверных событий, присутствующих во всех лейкемических клетках, они являются идеальными мишенями для анализа транскриптов слияния, обеспечивая превосходные маркеры для мониторинга MRD [9].В отличие от Ig-TCR, это подход, специфичный для лейкемии. Репертуар хромосомных транслокаций, встречающихся в педиатрической когорте, по сравнению со взрослой популяцией существенно различается. В то время как ETV6-RUNX1 остается наиболее распространенным слитым геном, обнаруживаемым при ОЛЛ у детей, BCR-ABL наиболее распространен у взрослых, увеличивается с возрастом и встречается со скоростью 25–30% случаев в год [10,11].

Несмотря на то, что методы на основе ДНК были разработаны [12], большинство лабораторий используют РНК для оценки анализа транскриптов BCR-ABL, поскольку для этого требуется небольшое количество количественных анализов ПЦР с обратной транскриптазой, которые способны обеспечить высокую чувствительность один к 10 5 .Одни и те же праймеры можно использовать для всех пациентов с одинаковой транслокацией при постановке диагноза и во время мониторинга лечения, что позволяет проводить эффективный и быстрый анализ. Точность может быть проблемой, поскольку у пациентов наблюдается заметная вариабельность количества транскриптов РНК на лейкемическую клетку и в разных типах клеток в лейкемическом клоне. После этого обнаруженные уровни генов слияния сравнивают со стандартной кривой плазмидной ДНК, содержащей химерные транскрипты при фиксированных концентрациях. Хотя этот метод не стандартизирован EuroMRD, существуют четкие рекомендации по количественному определению транскриптов слитых генов [13].

Существует целый ряд методов количественной ОТ-ПЦР, используемых множеством лабораторий для определения уровней BCR-ABL. Поэтому неизбежно, что будут заметные различия в сообщаемых значениях. Хотя это изменение не обязательно является проблемой при лечении отдельных лиц, в одном центре оно ограничивает точность и затрудняет сравнение значений BCR-ABL между лабораториями. Была установлена ​​международная шкала отчетности (IS), которая устраняет требование определения базового значения.IS выражает обнаруживаемое заболевание в процентах и ​​моделируется по шкале, использованной в оригинальном исследовании IRIS [14]. Международная группа стандартизации BCR-ABL стремится улучшить качество и сопоставимость тестирования BCR-ABL qRT-PCR.

2.3. Многопараметрический анализ проточной цитометрии

Во всем мире это самый доступный метод выявления МОБ. Проточная цитометрия основана на дифференциальной экспрессии антигена В- и Т-лимфобластами. Иммунофенотипический профиль определяют путем количественного определения эмиссии флуоресценции путем конъюгации флуорохрома со специфическими моноклональными антителами.В этом подходе к MRD используется панель моноклональных антител, которые специфически связываются либо с поверхностными, либо с цитоплазматическими, либо с ядерными антигенами, чтобы отличить клональную лейкемическую популяцию, которую также можно назвать иммунофенотипом, ассоциированным с лейкемией (LAIP). Этот метод требует начальной идентификации LAIP при постановке диагноза. После этого профиль клеточного маркера сравнивают с эталонным образцом BM. Существуют и другие подходы MPFC, не требующие знания предшествующего диагностического иммунофенотипа [15].

Несмотря на эффективное время выполнения работ, исторически это происходило за счет меньшей чувствительности по сравнению с молекулярными методами. Однако значительные разработки и достижения в области обработки сигналов и программного обеспечения привели к увеличению возможностей MPFC [16,17], что впоследствии положительно сказалось на повышении чувствительности [18]. Ограничения включают необходимость быстрой оценки этих образцов из-за быстрой гибели клеток после сбора. Кроме того, регенерация кроветворения может привести к клиническим загадкам, поскольку незрелые лимфоидные клетки могут коэкспрессировать ВСЕ-ассоциированные антигены, что фактически может привести к ложноположительным результатам [19].

Стандартизация методов MRD формирует основу для стратификации риска пациентов и для оценки того, связаны ли лечебные вмешательства на основе MRD с улучшением результатов. В Европе эта стандартизация поддерживается Европейской комиссией через консорциум EuroFlow [20].

2.4. Секвенирование нового поколения

Хотя в настоящее время NGS используется в очень немногих крупных центрах, она может стать методологией будущего. Он использует геномную ДНК, которая подвергается фрагментации, после чего к концам фрагмента лигируются олигонуклеотиды, чтобы завершить этап подготовки библиотеки.После этого проводят ПЦР-амплификацию и секвенируют полученные фрагменты.

Чтобы сбалансировать стоимость и сложность обработки, NGS должен быть в состоянии превысить текущие пороги чувствительности и регулярно проводить количественную оценку с чувствительностью более 10 -5 , что может воспроизводимо выполнять qRT-PCR. Он обеспечивает отличную платформу для клинических случаев с низким уровнем опухолевой нагрузки. Подсчитано, что NGS MRD может количественно определять лейкемическую нагрузку с уровнем чувствительности 10 -6 [21]; однако это зависит от количества и качества доступной ДНК.Такое повышение чувствительности теоретически должно положительно сказаться на результатах лечения пациентов, учитывая, что обнаружение рецидива заболевания происходит в более ранние сроки. Однако еще неизвестно, приведет ли это к прямому клиническому воздействию.

Несколько исследований подчеркнули преимущества NGS в условиях MRD. Основным из них является его способность повторно обнаруживать и количественно определять клональные последовательности Ig-TCR, первоначально идентифицированные при постановке диагноза, при последующих рецидивах. Что наиболее важно, NGS обеспечивает обширное представление об остаточной лейкемической нагрузке посредством всех перестроек Ig-TCR, но также позволяет исследовать весь иммунный репертуар [22].Кроме того, по-видимому, существует роль MRD-NGS в контексте мониторинга после HCT как предиктора рецидива из-за заметной специфичности этого метода [23]. Ряд сравнительных анализов между qRT-PCR и NGS показал, что MRD-NGS лучше подходит для точного прогнозирования рецидива [24].

Хотя в настоящее время эта методология не является рутинно используемой и в настоящее время нет стандартизированных протоколов, и может пройти некоторое время, прежде чем она станет рутинной в основных клинических условиях, она не только обеспечивает точный метод количественной оценки МОБ в случаях, когда QRT -ПЦР не может этого сделать, но также служит точным предиктором рецидива заболевания.

3. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ MRD В КЛИНИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ

Мы обсуждаем использование MRD в трех репрезентативных тематических исследованиях. Первый случай — T-ALL; два других — пациенты с B-ALL, один с филадельфийским отрицательным (Ph-ve) и другим с филадельфийским положительным (Ph+ve) заболеванием.

3.1. Случай 1: МОБ пациента отрицательный после фазы 2 индукции

33-летнему мужчине без примечательного анамнеза был поставлен диагноз Т-ОЛЛ. Количество лейкоцитов (WBC) при поступлении составило 143 × 10 9 /л.Пациенту была начата комбинированная химиотерапия в соответствии с протоколом UKALL-14 (рис. 2). Был начат поиск донора гемопоэтических клеток, и было обнаружено, что его родной брат соответствует человеческому лейкоцитарному антигену (HLA). Пациент достиг CR после фазы 1 без каких-либо серьезных осложнений во время курса лечения. После этого он без осложнений завершил стандартную фазу 2 индукционной терапии и, ожидая результатов анализа MRD, определяемого с помощью мониторинга Ig-TCR, приступил к интенсификации лечения высокими дозами метотрексата.Впоследствии сообщалось об отрицательном результате MRD с адекватной чувствительностью и приемлемым количественным диапазоном. Было принято клиническое решение продолжать поддерживающую химиотерапию по протоколу UKALL-14 с проведением трех ежемесячных оценок MRD.

Рисунок 2

Схема протокола лечения UKALL14.

Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз составляет примерно 25% ВСЕХ случаев, и, хотя исторически он был связан с более плохими исходами, более поздние исследования показали, что эта парадигма меняется.Данные исследования UKALL12/ECOG2993 показали, что расчетные данные о выживаемости были сопоставимы как для T-ALL, так и для B-ALL (48% против 42% соответственно, p = 0,07) [25]. Интересно, что группа без трансплантации также имела одинаковую общую выживаемость (ОВ) через 5 лет для обоих подтипов (40% против 40%, p = 1,0).

Аллогенная ТГСК остается основным компонентом лечения ОЛЛ у взрослых. В исследовании UKALL12/ECOG2993, которое на сегодняшний день является крупнейшим исследованием роли HCT при Т-ОЛЛ, сравнивались результаты лечения пациентов с HLA-совместимыми донорами, которым был назначен аллотрансплантат, по сравнению с пациентами, у которых не было подходящего донора и которые были рандомизированы в продолжать поддерживающую химиотерапию или аутологичную трансплантацию стволовых клеток.Предполагаемая 5-летняя выживаемость в когорте T-ALL составила 46% для группы без трансплантации и 61% для группы с трансплантацией ( p = 0,02), разница была обусловлена ​​более низкой частотой рецидивов (51). % против 25%, соответственно, p < 0,001) [25]. Кроме того, зарегистрированный риск рецидива после HCT был одинаковым для T-ALL и B-ALL. Интегральная ценность аллогенной ТГСК как части терапии первой линии у молодых и здоровых пациентов с использованием неродственных совместимых доноров, пуповинной крови и гаплоидентичных доноров хорошо описана [26–33].

Несмотря на явные преимущества аллогенной HCT в этих условиях, необходимо принимать во внимание повышенные показатели нерецидивной смертности (NRM). Следует отметить, что NRM в группе трансплантированных братьев и сестер T-ALL по данным исследования UKALL12/ECOG2993 составлял 22% через 5 лет, что согласуется с недавно опубликованными сериями [25,34]. В 2011 году Европейское общество трансплантации крови и костного мозга (EBMT) разработало систему оценки, предсказывающую выживаемость и NRM у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ).Позже это было изменено и применено к другим гематологическим злокачественным новообразованиям, включая ВСЕ [35]. В конечном счете, эти оценки NRM должны быть дополнены клиническим опытом и проницательностью и тщательно сбалансированы с потенциальным риском рецидива.

Определенные прогностические факторы были определены как неотъемлемая часть стратификации риска ОЛЛ до введения мониторинга МОБ. К ним относятся возраст, количество лейкоцитов на момент постановки диагноза и наличие характерных цитогенетических маркеров [36–40]. У пациентов с Т-ОЛЛ, получавших лечение в рамках исследования UKALL12/ECOG2993, не было выявлено значимой корреляции между диагностикой лейкоцитов и выживаемостью.Однако у 96 из 356 пациентов (27%) с лейкоцитами выше 100 × 10 9 /л выживаемость в течение 5 лет была хуже, чем у пациентов с лейкоцитами менее 100 × 10 9 /л ( p = 0,03). Снижение 5-летней выживаемости наблюдалось также у пациентов старше 35 лет и у женщин ( p = 0,004 и 0,05 соответственно). Иммунофенотипические маркеры, связанные с более низкой выживаемостью, включали CD1a и CD13-позитивность. Ключевые цитогенетические данные, такие как сложный кариотип, t(11;14) и del(17p), также были связаны со снижением 5-летней выживаемости.Мутации в пути NOTCH (NOTCh2/FBXW7) в сочетании с другими генетическими аберрациями также связаны с улучшением результатов при Т-ОЛЛ [25]. Группа исследований взрослых ОЛЛ (GRAALL) сообщила о значительном повышении частоты рецидивов и выживаемости у пациентов с мутациями пути NOTCH [41], и, хотя другие группы подтвердили эту связь, отсутствие статистической значимости ограничило его использование в повседневной клинической практике, таким образом далеко [25,42].

Внедрение мониторинга MRD значительно изменило стратификацию риска.Эта методика была впервые применена при педиатрическом ОЛЛ, и ранние проспективные исследования продемонстрировали ее роль в принятии решений о лечении [43–45]. Эти методы были впоследствии применены к взрослым ALL с многообещающими результатами в небольших когортах пациентов [46,47]. Было сравнительно меньше исследований, изучающих роль MRD конкретно при T-ALL, вероятно, из-за его редкости по сравнению с B-ALL. Krampera и соавт. были первыми, кто продемонстрировал прогностическую ценность мониторинга МОБ при Т-ОЛЛ.Они использовали проточно-цитометрическую идентификацию LAIP в фиксированные моменты времени в течение первого года терапии у 53 пациентов и обнаружили, что это полезный предиктор рецидива во все измеренные моменты времени [48]. Патель и др. [49] представили первое крупномасштабное исследование, изучающее роль мониторинга MRD при филадельфийно-негативном B-ALL у взрослых в условиях HCT [49]. Бассан и др. [50] были первыми, кто попытался использовать статус МОБ для принятия решений о лечении ОЛЛ. MRD оценивали на 10, 16 и 22 неделе с использованием методологий ПЦР с достижением чувствительности 10 -4 .После этого пациенты, которым не удалось достичь МОБ-отрицательности, были аллотрансплантированы, тогда как МОБ-отрицательные пациенты получали поддерживающую терапию, независимо от любых других факторов риска. Следует отметить, что только 112 из первоначальных 280 пациентов имели МОБ, из которых небольшая часть была Т-ОЛЛ ( n = 22). Пятилетняя безрецидивная выживаемость была значительно выше у пациентов с МОБ-отрицательными (72% против 14%), а МОБ-положительные результаты были отмечены как наиболее значимый фактор риска, связанный с рецидивом заболевания.

Немецкая многоцентровая исследовательская группа по ОЛЛ у взрослых (GMALL) изучает пациентов, стратифицированных по степени риска.Признаки высокого риска включали лейкоциты >30 × 10 9 /л при раннем или зрелом T-ALL, транслокации MLL-AF41 или отсутствии цитологической ремиссии после индукционной терапии [51]. Мониторинг МОБ проводили на 10-й и 16-й неделях с помощью методов реаранжировки Ig-TCR. Это показало, что MRD-отрицательность обеспечивает значительно более высокую вероятность непрерывной полной ремиссии (CCR, 74% против 35%) и выживания (80% против 42%), независимо от подтипа риска. Это исключило когорту пересаженных пациентов. МОБ-отрицательные пациенты имели значительно повышенный шанс CCR и выживаемость по сравнению с МОБ-положительными (70% против 12%, p = 0.0001 и 81% против 33%, p = 0,0001 соответственно). Они пришли к выводу, что МОБ была единственным значимым прогностическим фактором как длительности рецидива, так и выживаемости, тем самым демонстрируя, что аллогенной ТГСК можно избежать у пациентов, достигших отрицательного результата МОБ.

Group for Research on Adult ALL ретроспективно оценила 522 пациента с высоким риском из исследований GRAALL-2003 и GRAALL-2005, которые либо получали аллогенную HCT, либо поддерживающую терапию, и оценивала их исходы на основе статуса MRD во время первой CR [34].В целом, они не обнаружили различий в безрецидивной выживаемости и общей выживаемости между когортами HCT и без HCT. Анализ подгрупп, основанный на статусе МОБ, показал, что у пациентов с МОБ была повышена вероятность безрецидивной выживаемости, если лечение было объединено с ТГСК (HR 0,4, p = 0,001). Эти результаты были отражены в анализе пациентов с Т-ОЛЛ, но не достигли статистической значимости. Таким образом, можно сделать вывод, что статус MRD был наиболее важным инструментом для принятия решений о лечении при первом CR, и аллотрансплантацию следует зарезервировать для тех, кому не удалось достичь MRD-отрицательности.

На основании этих данных мы посчитали, что риск рецидива был относительно низким у нашего пациента, который достиг МОБ-отрицательной ремиссии, несмотря на высокий уровень лейкоцитов при поступлении. Кроме того, риск его NRM был значительным, так как его оценка EBMT была 2 (возраст старше 20 лет, женщина-донор для мужчины-реципиента). Поэтому мы решили не переходить на аллогенную ТГСК. Оставался вопрос, следует ли лечить его только химиотерапией или аутологичной HCT. Хотя исследование UKALL12/ECOG2993 показало лучшие результаты химиотерапии у пациентов с ОЛЛ при анализе намерения лечить, этого не наблюдалось в подгруппе пациентов с Т-ОЛЛ [25].Возможно, это было связано с относительно небольшим числом пациентов ( n = 99) с Т-ОЛЛ, которые были рандомизированы. Хотя роль аутологичной трансплантации при ОЛЛ может быть пересмотрена с введением поддерживающей химиотерапии после аутологичной ТГСК [52] или у пациентов с отрицательной ремиссией МОБ [53], мы рекомендовали вариант химиотерапии. Мы продолжаем контролировать МОБ после каждого цикла химиотерапии, каждые три месяца в течение поддерживающей фазы и в течение 12 месяцев после завершения лечения.

3.2. Случай 2: пациент с положительной реакцией на МОБ после фазы 2 индукции

У 46-летней женщины был диагностирован В-ОЛЛ с лейкоцитами 25 × 10 9 /л, и ей было начато лечение UKALL-14. Она достигла полного ответа после индукции фазы 1 без каких-либо серьезных проблем во время терапии. Индукция фазы 2 осложнялась септицемией, вызванной полностью чувствительной Escherichia coli . БМ после выздоровления показал полную морфологическую ремиссию. Больному была начата интенсифицирующая терапия, но в последующем результат МОБ был отмечен как положительный при мониторинге Ig-TCR на фоне курса интенсификации (метотрексат и аспарагиназа).У нее был обнаружен полностью HLA-совместимый неродственный донор. Она получила два цикла блинатумомаба и достигла отрицательного результата МОБ после первого цикла, который был подтвержден после второго. Затем она перешла к тотальному облучению тела (ЧМТ) на основе миелоаблативного аллотрансплантата от неродственного донора. Через три года после трансплантации она остается в CR с неопределяемой МОБ.

Хорошо известно, что положительный результат МОБ в конце второй фазы индукционной химиотерапии является самым сильным независимым прогностическим показателем рецидива заболевания и плохой выживаемости, для чего рекомендуется аллогенная ТГСК у ВСЕХ пациентов в этом затруднительном положении [34,54].Как и в случае с этим пациентом, МОБ, к сожалению, остается обнаруживаемой примерно у 30–50% взрослых пациентов с ОЛЛ при постиндукционной химиотерапии CR [2]. В исследовании UKALL-12 у пациентов с B-ОЛЛ, которые были МОБ-позитивными после индукции фазы 2, относительный риск рецидива был в 8,95 (2,85–28,09) раз выше, чем у пациентов с МОБ-отрицательными. Также было показано, что 5-летняя безрецидивная выживаемость МОБ-положительных пациентов значительно ниже; 15% [95% доверительный интервал (ДИ) 0-40%] по сравнению с 71% (56-85%) у МОБ-отрицательных пациентов ( p = 0.0002) [49]. Крупнейшее исследование для подтверждения плохого прогноза, связанного с МОБ-позитивностью после начальной химиотерапии, было проведено GMALL и обсуждалось в предыдущем случае [51]. Таким образом, у этого пациента был очень высокий риск рецидива, и ему требовалась аллогенная трансплантация, что подтверждается многочисленными исследованиями, обсуждавшимися ранее.

Тем не менее, статус MRD до аллогенной HCT также имеет большое значение, поскольку он коррелирует с общими исходами для пациентов и риском рецидива после трансплантации.Об этом сообщалось как в небольших ретроспективных, так и в проспективных исследованиях детей и подростков, а затем и взрослого населения [55–58]. Этот вывод был дополнительно подтвержден в большом мета-анализе, проведенном Shen et al., и в большом исследовании анализа реестра, проведенном EBMT [59,60]. Последняя включала 2780 пациентов (средний возраст 38 лет, диапазон 18–72), которым впервые была выполнена миелоабляционная аллотрансплантация при CR в период с 2000 по 2017 год. для более высокой частоты рецидивов.Это исследование также пришло к выводу, что ВСЕ пациенты, независимо от их статуса МОБ, получали пользу от кондиционирования на основе ЧМТ по сравнению с кондиционирования химиотерапией [60]. Важно снизить риск рецидива, поскольку возможности лечения посттрансплантационного рецидива ограничены. Ретроспективное регистрационное исследование, в котором основное внимание уделялось исходу ВСЕХ пациентов с рецидивом после ТГСК, показало, что медиана выживаемости после рецидива составила всего 5,5 месяцев, а расчетная 5-летняя выживаемость после рецидива составила 8% [61].

В попытке добиться ремиссии перед последующей трансплантацией мы решили ввести этому пациенту блинатумомаб.В исследовании фазы 2 изучалась эффективность этого биспецифического (CD19/CD3) Т-клеточного активатора у MRD-положительных пациентов с B-ALL, которые были либо молекулярно-рефрактерными, либо имели молекулярный рецидив после интенсивной химиотерапии. Из общего числа 21 пациента, прошедших лечение, 16 (80%) достигли MRD-негативности. Из них 12 изначально имели рефрактерное заболевание, несмотря на то, что получали многокомпонентные схемы индукции и высокодозную консолидирующую химиотерапию. Таким образом, у этих пациентов с выраженной молекулярной резистентностью к химиотерапии блинатумомаб был первым препаратом, вызывающим молекулярную ремиссию [62].Аналогичным образом, недавнее многоцентровое исследование фазы 2, в которое были включены пациенты с положительным результатом на МОБ после как минимум трех циклов интенсивной химиотерапии, которые затем достигли полного ответа, показало высокую частоту ответа МОБ на блинатумомаб. Среди 113 поддающихся оценке случаев из 116 потенциальных зарегистрированных пациентов, получавших блинатумомаб, у 78% был обнаружен отрицательный результат MRD уже после первого цикла блинатумомаба. Еще два пациента достигли полного ответа МОБ после цикла 2; никакие дополнительные пациенты не достигли полного ответа MRD после цикла 3 или цикла 4.MRD-отрицательные пациенты достигли лучшей выживаемости (38,9 против 12,5 месяцев; p = 0,002) и выживаемости без рецидивов (23,6 против 5,7 месяцев; p = 0,002) по сравнению с MRD-положительными [63].

Аллогенная HCT все еще необходима после достижения МОБ-негативной ремиссии у этих пациентов. Большая часть (40-65%) пациентов в исследованиях блинатумомаба приступили к аллотрансплантации [62,63]. Из тех, кто этого не сделал, только небольшая часть достигла стойкого долговременного ответа без трансплантации.Сообщалось, что из одиннадцати пациентов в первоначальном исследовании Topp et al. [64], которые не получали аллогенную HCT, шесть оставались в продолжении CR при медиане наблюдения 31 месяц. Аналогичным образом, в более крупном исследовании фазы 2 у девяти (25%) из 36 пациентов без ТГСК или химиотерапии после блинатумомаба сохранялась непрерывная ПР со средним периодом наблюдения 24,0 мес (диапазон 2,8–41,6 мес), тогда как 36 ( 49%) из 74 пациентов с ТГСК оставались в ремиссии [63]. Несмотря на его эффективность в устранении МОБ, глобальное использование блинатумомаба по этому показанию остается ограниченным из-за его стоимости, почти равной полной стоимости трансплантации в некоторых странах.Также не совсем ясно, снижает ли достижение МОБ с помощью блинатумомаба риск рецидива по сравнению с пациентами, у которых МОБ была отрицательной только с помощью химиотерапии.

Наш пациент перенес трансплантацию в период ремиссии с отрицательным результатом МОБ и хорошо восстановился после процедуры. Хотя было сделано все, чтобы снизить риск рецидива, этот риск все же оставался. Поэтому мы наблюдали ее MRD в день +100, а затем с трехмесячными интервалами в течение 12 месяцев. Хотя ценность посттрансплантационного мониторинга впервые была продемонстрирована у детей в 1998 г., для нашей схемы имеется мало доказательств.Очень ранние результаты MRD могут быть бесполезны, поскольку они не позволяют корректировать терапию или могут быть ложноположительные результаты из-за амплификации сопоставимых последовательностей в регенерированных лимфоцитах [65]. Исследователи в Генуе провели исследование посталлогенного HCT-мониторинга MRD у 23 взрослых [46]. Четыре пациента, которые были отрицательными до трансплантации, оставались таковыми в течение длительного времени. Из 19 МОБ-положительных пациентов до HCT двое умерли до трансплантации, трое стали отрицательными по ПЦР при первом определении в течение 3 месяцев после HCT и сохранили свою ремиссию, а 16 были положительными по ПЦР при первом определении.Пять из них впоследствии стали ПЦР-негативными (четверо с хронической реакцией «трансплантат против хозяина» и двое после инфузии донорских лимфоцитов). Девять пациентов остались ПЦР-позитивными (у четырех осталась ремиссия, у шести — рецидив). Впоследствии крупные педиатрические исследования подтвердили прогностическую ценность мониторинга МОБ начиная с +60 дня [66]. В идеале мониторинг МОБ должен сопровождаться мониторингом донорских химеризмов, чтобы направлять иммунологические вмешательства, такие как более ранняя отмена иммуносупрессии или введение инфузий донорских лимфоцитов [67].Назначение поддерживающей терапии блинатумомабом после аллогенной ТГСК, по-видимому, относительно хорошо переносится, но еще слишком рано делать выводы о том, предотвратит ли этот подход рецидивы в будущем [68].

3.3. Случай 3: Положительный МОБ пациента после аллогенной трансплантации

Женщина 26 лет поступила с жалобами на лихорадку, одышку и боль в костях. Общий анализ крови показал лейкоциты 110 × 10 9 /л, а мазок крови подтвердил наличие лимфобластов. Дальнейшие анализы привели к диагнозу Филадельфия положительный (Ph+) ОЛЛ.Она начала индукцию UKALL14 фазы 1 вместе с иматинибом и достигла полной морфологической ремиссии. Она получила индукцию фазы 2, и точка MRD не определялась ни на MPFC, ни на qRT-PCR для BCR-ABL-1 в конце этого второго цикла. Затем она получила фазу интенсификации высоких доз метотрексата. Ей была проведена Т-клеточная аллогенная HCT после миелоаблативного кондиционирования на основе ЧМТ с использованием HLA-идентичных клеток матери. После этого она получала поддерживающую терапию иматинибом с регулярным мониторингом МОБ.Через двенадцать месяцев после трансплантации ее BM qRT-PCR для BCR-ABL-1 стала положительной (0,035% IS) при приеме 400 мг иматиниба. МОБ не была обнаружена с помощью BM MPFC, но ее qRT-PCR для BCR-ABL-1 также была положительной в крови (0,015% IS). Молекулярная позитивность была подтверждена на втором образце, и анализ мутаций выявил мутацию T315I. Был начат прием понатиниба и проведена инфузия донорских лимфоцитов. Четыре недели спустя у нее развилась кожно-слизистая реакция «трансплантат против хозяина», что совпало с отрицательным результатом ПЦР.Ее РТПХ купировался коротким курсом преднизолона и циклоспорина. По ее просьбе прием понатиниба был прекращен через 6 месяцев, а доза циклоспорина была снижена в течение того же периода времени. Через шесть лет после трансплантации она остается в молекулярной ремиссии с ограниченной хронической РТПХ, для лечения которой она использует местные кортикостероиды.

Как и при других подтипах ОЛЛ, исследование UKALL12/ECOG2993 показало преимущество аллотрансплантации у пациентов с Ph+ по сравнению с одной химиотерапией [69]. Добавление иматиниба к схеме лечения на более поздних стадиях исследования улучшило исходы и подтвердило превосходные результаты, достигнутые при аллотрансплантации [70].В ряде других исследований были получены аналогичные данные, подтверждающие преимущества аллотрансплантации, особенно у молодых и здоровых взрослых [71,72]. При добавлении иматиниба или других ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) большая часть пациентов достигла полного ответа и могла перейти к аллогенной ТГСК. Внедрение ИТК также привело к тому, что значительная часть пациентов достигла отрицательного результата МОБ до трансплантации. Foa и соавт. сообщили, что отсутствие МОБ после индукции дазатинибом и кортикостероидами коррелирует с безрецидивной выживаемостью [73].Аналогичное наблюдение было сделано для пациентов, получавших иматиниб и химиотерапию в Японии [74,75]. Исследователи в Корее показали, что у пациентов, у которых был достигнут молекулярный ответ после первого цикла химиотерапии на основе иматиниба, реже возникали рецидивы и повышалась безрецидивная выживаемость после трансплантации [76]. Неспособность достичь MRD-негативности до трансплантации была связана с повышенным риском рецидива у реципиентов трансплантатов пуповинной крови [77]. Таким образом, у пациентов с обнаруживаемой МОБ мы выступаем за переход на другой ИТК на основании анализа мутаций домена киназы ABL и/или добавления блинатумомаба [63,78,79].Аллогенная HCT является мощной, давно зарекомендовавшей себя стратегией, но она ограничена связанной с лечением заболеваемостью и смертностью, а также наличием доноров. Поэтому у пожилых, ослабленных или нездоровых пациентов, а также у тех, кто не желает проходить аллотрансплантацию, следует рассмотреть другие стратегии. Исследователи в Хьюстоне сообщили о 3-летней бессобытийной выживаемости 70% (95% ДИ 56–80) у 76 пациентов со средним возрастом 47 лет, у которых был впервые диагностирован Ph+ ALL, получавших комбинацию понатиниба и интенсивной химиотерапии.Это лечение было сопряжено с риском: во время лечения трое пациентов умерли от инфекции, один — от кровоизлияния и двое — от инфаркта миокарда [80]. Достижение MRD-негативности в этом контексте прогностически очень важно; Short и соавт. сообщили, что у 51 из 85 пациентов (60%), у которых МОБ стала отрицательной через 3 месяца после начала интенсивной химиотерапии и комбинации ИТК, медиана выживаемости составила 127 месяцев по сравнению с 38 месяцами ( p = 0,009), а безрецидивная выживаемость составила 126 месяцев. месяцев против 8 месяцев ( p = 0.007) по сравнению с пациентами с обнаруживаемой МОБ. Ни один из этих пациентов не получил аллотрансплантат в первой ремиссии, и их вероятность выживания через 4 года составила 66% [81].

Пациенты с Ph+ ОЛЛ, у которых МОБ отрицательная, могут получить пользу от аутологичной трансплантации. Проспективное исследование Chalandon et al. сравнили результаты 134 МОБ-отрицательных пациентов, которым была проведена аллогенная HCT ( n = 90) по сравнению с аутологичной трансплантацией ( n = 29). Их безрецидивная выживаемость и общая выживаемость существенно не различались [71].В ретроспективном исследовании реестра EBMT сравнивались результаты 502 пациентов, перенесших миелоаблативные аллотрансплантаты, с 67 пациентами, перенесшими аутологическую трансплантацию после достижения ремиссии без МОБ. Вероятность общей выживаемости и выживаемости без лейкемии после аутологичной, родственной и неродственной трансплантации составила 70% и 70%, 69% и 52% и 55% и 60% соответственно. Соответствующая частота рецидивов через 2 года составила 47%, 28% и 19% ( p = 0,0002) [82].

Хотя эта молодая пациентка с ОЛЛ высокого риска достигла МОБ-негативного полного ответа и перенесла относительно несложную аллогенную ТГСК, риск рецидива оставался значительным.Мониторинг MRD с использованием qRT-PCR для BCR-ABL-1 обычно используется после аллогенной трансплантации HCT для CML с 1990-х годов [83]. Используя те же методы, исследователи в Сиэтле показали, что обнаружение МОБ после трансплантации у пациентов с Ph+ ОЛЛ также позволяет выявить тех, кому суждено иметь гематологический рецидив [84]. Как видно при ХМЛ, раннее назначение иматиниба при выявлении МОБ может предотвратить рецидив у пациентов, чувствительных к ИТК [85]. В связи с сообщениями об относительной безопасности посттрансплантационного введения иматиниба исследователи обычно используют иматиниб для профилактики после трансплантации при Ph+ лейкемии высокого риска [86,87].Последующие ретроспективные и проспективные исследования подтвердили эффективность профилактического применения иматиниба в снижении частоты положительной МОБ [88].

Пфайфер и др. опубликовали рандомизированное сравнение профилактического применения иматиниба, вызванного МОБ, после аллогенной ТГСК от имени немецкой исследовательской группы по ОЛЛ. Рецидивы произошли у двух из 26 (8%) пациентов в профилактической группе и у пяти из 29 (17%) в группе иматиниба, вызванной МОБ. Эти различия не были значительными в этом небольшом исследовании, и вероятности выживания и бессобытийной выживаемости также существенно не различались.Только 22% пациентов получали назначенную дозу иматиниба 600 мг в день, в то время как большинство получало 400 мг в день, и более 60% пациентов в обеих группах преждевременно прекратили прием иматиниба [89]. Наш пациент не переносил дозы иматиниба выше 400 мг. В соответствии с рекомендациями рабочей группы по острому лейкозу EBMT [88] при обнаружении MRD мы искали наличие мутаций домена киназы ABL и идентифицировали мутацию T315I. Поэтому раннее лечение понатинибом, ИТК, которое, как известно, эффективно у пациентов с этой мутацией, было начато вместе с инфузиями донорских лимфоцитов.

Мы наблюдали расхождение в результатах мониторинга MRD между MPFC, которая была отрицательной, и qRT-PCR для BCR-ABL-1, которая была положительной. Для дальнейшего исследования мы запросили у этого пациента тест MRD на основе Ig-TCR, поскольку соответствующие праймеры были получены при постановке диагноза. Затем MRD был зарегистрирован как отрицательный. Исследователи в Праге [12] сообщили о несоответствии между мониторингом MRD с использованием стандартных реаранжировок генов Ig-TCR и обнаружением геномной точки разрыва между генами BCR и ABL1 с помощью мониторинга на основе ДНК.У восьми из 32 детей с минорными вариантами BCR-ABL-1 и у одного из восьми детей с основными вариантами BCR-ABL-1 в разных когортах уровни слияния BCR-ABL-1 были >1 log выше, чем реаранжировки Ig-TCR. Это открытие может указывать на присутствие BCR-ABL-1 в клетках, отличных от лимфобластов, предполагая, что у этих пациентов может быть ХМЛ, проявляющийся в лимфоидном бластном кризе. Аналогичные расхождения между BCR-ABL1 и мониторингом MRD Ig-TCR были отмечены у взрослых пациентов [90].

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Измеримая оценка остаточного заболевания сыграла важную роль в развитии ландшафта лечения ОЛЛ и оказала поразительное клиническое влияние, не только став ключевым инструментом прогнозирования и стратификации риска, но, кроме того, обязательным для принятия решений о клиническом лечении.МОБ-отрицательность последовательно связана с более высокими результатами выживаемости по сравнению с пациентами с МОБ-положительным статусом, и эта тенденция повсеместно проявляется при ВСЕХ подтипах.

В то время как молекулярные методы выявления МОБ хорошо известны, и многие клиницисты считают эту методологию золотым стандартом, использование MPFC из-за простоты доступа и экономии времени также становится более часто используемым методом. Однако NGS, который в настоящее время не стандартизирован, может представлять собой будущее мониторинга MRD, учитывая его способность преодолевать определенные ограничения существующих стандартных подходов.

В связи с потенциальным изменением парадигмы лечения ОЛЛ, на заре доступных иммунотерапевтических вариантов, которые, несомненно, будут способствовать дальнейшему снижению уровня негативных результатов МОБ, роль МОБ еще предстоит полностью понять в этих конкретных клинических условиях. Тем не менее, очевидно, что оценка МОБ, безусловно, будет играть фундаментальную роль в дизайне испытаний в будущем, учитывая ее способность предоставлять ранние доказательства эффективности лечения.

Sejarah penciptaan dan ciri seni bina stesen метро «Аннино».- Кара Хидуп

Sejarah penciptaan дан ciri seni bina stesen метро «Аннино». — Кара Хидуп

Кандунган

Stesen метро Москва «Аннино» diasaskan пада тахун 2001. Namanya диамбил дари kampung dengan нама янь сама, янь пада сату маса dimasukkan ке далам бандар Москва. Taman hutan berhampiran juga dinamakan sempena bekas penempatan luar bandar.

Bagi mereka yang ingin menggunakan laluan metro ini, perlu diingatkan bahawa stesen ini mempunyai dua lobi: selatan dan utara.Berhampiran pintu keluar melalui янь pertama terdapat tempat letak kereta memintas, yang merangkumi lebih daripada 1100 tempat letak kereta.

Пенеранган

Стесен м. Аннино (ке-163 бертурут-турут) terletak di laluan Серпуховско-Тимирязевская ди м. Москва, berhampiran Chertanovo, pusat pentadbiran selatan ibu negara.

Стесен янг дитерангкан телах дибентук агак бару-бару ини, пада авал абад XXI, семаса самбунган талиан дари стесен «Улица Академика Янгеля».Tarikh pembukaan ialah 12 декабря 2001 г. Платформа di sini dibina daripada monolit konkrit bertetulang dan dihiasi dengan papak marmar hitam dan kelabu.


Pembinaan stesen metro Аннино в Москве bermula pada pertengahan 90-an abad yang lalu dan akan disiapkan pada tahun 1998. Pembinaan kemudahan ini menjadi keutamaan, tetapi pembinaannya tertangguh sedikit (lebih daripada tiga tahun) kerana kekurangans. Dalam hal ini, kerja itu hanya siap pada tahun 2001.

Bagi rangkaian pengangkutan, bas ulang-alik dengan nombor MC1 menaiki berhampiran метро: дари стесен метро «Аннино» ке ММЦ ФМС (нама перхентиан терахир).Setiap hari, bas bertolak kira-kira setiap 15 мин. Laluan mereka diletakkan sepanjang Варшавское шоссе, dan harga tiket ialah 55 rubel Perhentian bas yang dinamakan adalah dua puluh метр дари пинту келуар метро.

Lobi stesen

Stesen метро Annino, seperti yang telah disebutkan, mengandungi dua lobi: utara dan selatan. Платформа Ке арах Багагян Утара, эскалатор Менайки, Пенумпанг Келуар Ке Варшавское шоссе, ди мана тердапат Джуга депо линейный.

Lobi selatan dibuka hanya pada tahun 2012, sehingga tempoh ini ia tidak digunakan kerana tidak berguna.Pembukaannya dirancang untuk dijalankan bersama-sama dengan penciptaan stesen bas, tetapi ini mendapat bantahan daripada pencinta alam sekitar. Ян terakir menentang pembukaan stesen bas, kerana taman semula jadi dan bersejarah «Hutan Bitsevsky» terletak berhampiran.

Мака pembinaan lobi digantung. Кемудян, пада тахун 2011, tempat letak kereta memintas untuk 1100 kereta telah dibentuk berhampiran metro. Tugas tempat letak kereta sedemikian adalah untuk memunggah lalu lintas — pemandu boleh meninggalkan kereta mereka di dalamnya dan segera berpindah ke kereta bawah tanah.

Пада тахун берикутня, лоби селатан мула беропераси. Semasa pembinaan, garisan yang menuju ke bahagian selatan telah dipanjangkan menggunakan kaedah рампа. Пада муланья, лалуан ке арах селатан ханья перги ке пинту келуар, тетапи кини анда боле мелалуи лоби ди кедуа-дуа арах.

Pintu keluar ke bandar dan pintu masuk melalui lobi utara dan selatan dibuka mengikut jadual:


  • пада хари генап — пада 05:35;
  • пада хари ганджил пада 05:45.

Керета бавах танах дитутуп пада сату паги.

Pusat membeli-belah berhampiran stesen

Di antara berpuluh-puluh pusat membeli-belah berhampiran stesen metro Annino, Atlantis adalah yang paling dekat. Terdapat lebih daripada 30 jenis kedai dan syarikat perkhidmatan di kawasan jualan ini. Di Sini anda boleh membeli pakaian, produk bayi, makanan, kosmetik, buku dan banyak lagi. Selain itu, pawagam Kosmik terletak ди tingkat dua pusat membeli-belah, serta tempat katering.

Selain Atlantis, тердапатская платформа perdagangan lain di wilayah stesen: Tract (pasar raya besar menjual kereta), Варшавка-33 (bahan binaan dan perabot), pusat perniagaan Annino Plaza dan banyak lagi.

Stesen dalam параметр berangka

Pada tahun 2002, penyelidikan mengenai trafik penumpang telah dijalankan из Москвы. Dalam perjalanan mereka, didapati bahawa setiap хари ди stesen метро «Annino» adalah kira-kira 39 рибу оранг, ке арах пинту келуар, дан 25 рибу оранг — ди пинту масук.

Стесен ини термасук сату платформа dengan panjang 162 метра дан lebar sepuluh метр. Кедаламан асас иала 8 метров. Кстати, пембинаан диджаланкан ди сини секара тербука.

Сени бина стесен

Река бентук сени бина стесен иту дибангункан оле А.В. Некрасов и А.Ю. Орлов. Пенгаранг берсама В.О.Сычева турут менгамбил багагиан далам река бентук. Стесен ини директора оле юрутера Т.И.Богатова.

Платформа метро «Аннино» direka dalam gaya moden, dengan warna putih-kelabu-hitam laconic dan lampu dengan pencahayaan matte. Didining laluan ditutup dengan marmar kelabu дан lantai adalah gabungan jubin marmar hitam dan kelabu membentuk segi empat sama pelbagai saiz.

Di siling, terdapat caisson berbentuk bunga atau mangkuk di mana barisan lampu diletakkan.Кессон далам сени бина адалах силинг бентук тертенту (сеги эмпат тепат, кубах, дан лейн-лаин). Mereka digunakan dalam pembinaan pelbagai struktur atau hanya berfungsi sebagai elemen hiasan. Мерека Джуга Менамбах Байк Акустик Билик. Biasanya, кессоны digunakan dalam ruang yang besar.

Keseluruhan structur stesen dibina daripada konkrit bertetulang monolitik, ян серинг digunakan dalam pembinaan rumah kerana kekuatannya ян tinggi.

Круиз AfterGLOW согревает Нью-Йорк

Мне было 8 лет, когда в эфир попала песня Gorgeous Ladies Of Wrestling (GLOW).Неудивительно было увидеть на телевидении сильных, дерущихся женщин, потому что в моей семье полно выживших женщин. Разница в том, что GLOW был профессиональным комедийным шоу о рестлинге, а не революцией или гражданской войной.

Перенесемся на 30 лет вперед и первый ежегодный Круиз AfterGLOW Fan Party состоялся из Лонг-Бич, Калифорния, который проверил воду с поездкой на выходные на остров Каталина и Энсенада, Нижняя Калифорния, Мексика. В прошлом году мы отправились на целую неделю из Нового Орлеана, штат Луизиана, в Западную часть Карибского моря.Так что у меня не было никаких сомнений в том, что я присоединюсь к фан-группе (слово, придуманное бывшим рестлером GLOW Гремлиной) на Норвежском прорыве из Нью-Йорка.

Конечно, Манхэттен посреди зимы — не лучшая идея, но Рокси Астор, вдохновитель AfterGLOW, хотела сделать что-то для фанатов на Северо-Востоке, которые чувствовали себя забытыми из-за пропуска большинства приключений здесь, на Западе. Побережье.

Нашей первой остановкой был Порт Канаверал, штат Флорида, где несколько крейсеров (включая меня) присоединились к Original GLOW Girls, Sunny the California Girl, Hollywood и Lightning в Космическом центре Кеннеди, где совершили поездку по объектам и смогли испытать Mach 3 в Atlantis. Моделирование запуска шаттла.Я обрадовался, когда увидел шаттл Атлантис. Я определенно был ребенком-роботом и всегда любил астрономию, поэтому для меня это было большим приключением. Я снова превратился в того 8-летнего ребенка, который изначально был широко раскрыт и готов на все.

Как и в прошлом году, я провел много времени в сигарной гостиной и случайно пропустил Грязное Бинго, организованное Голливудом, но все же попал на AfterGLOW Fan Party и Hot Seat, что словами не передать «показ мод» в исполнении некоторые из участников мужского пола любой справедливости.Тем не менее, шоу AfterGLOW Gong Show имело большой успех, и было довольно много талантливых людей, где главным победителем стал недавно усыновленный «GLOW Nephew» Пити, который выиграл пару высоких кроссовок LA Gear и ящик WWE Slam Crate от Loot Crate для его усилия.

Однако самым важным событием стало то, что Гремлина и ее муж Аллен обновили свои свадебные клятвы после 10 лет семейного счастья. Мы отпраздновали единственным известным нам способом, начав с бортового обхода пабов AfterGLOW, спонсируемого Zubaz. Начиная с палубы 16 и продвигаясь к самой свадьбе, мы подобрали несколько новых членов фан-группы, которые пели заглавную песню GLOW на каждой станции, пока бармены наливали нам напитки.Норвежская служба безопасности закрыла нас на палубе 8. В свою защиту мы не ожидали, что на палубе будет 3-4 такта.

Обновление

Gremlina прошло без особого успеха, в то время как насыщенный час в полосатых повязках на голове и тренировочных штанах подбадривал ее.

Оставался еще один день в море, чтобы оправиться от пьянки, а потом мы отправились домой. Еще один круиз AfterGLOW прошел без сучка и задоринки, и мы можем только видеть, что ждет AfterGLOW и Original GLOW Girls в будущем.

Чтобы присоединиться к фан-вечеринке AfterGLOW на Facebook, нажмите здесь.

Рокси Астор и Винни Гвидо на вечеринке bon voyage в Манхэттене. Фото Винни Дибенедетто
Главный сценарист Hollywood и GLOW Стив Бланс в свой день рождения на вечеринке AfterGLOW bon voyage. Фото Голливуда.
Джоя Бруно из Expose напоминает Рокси Астор и калифорнийской девушке Санни, что они достигли точки невозврата.Фото Санни Калифорнийской девушки

Бывший чемпион мира по кикбоксингу, Дэн Магнус, Рокси Астор, девушка из Калифорнии Санни, Бести вместе с фанатами и коллегой по профессиональному рестлингу Андреа Гигант за ужином. Фото Голливуда
Молния, Голливуд, Гремлина и еще немного семейного ужина. Фото Голливуда
(слева направо) Гремлина, Рокси Астор, Beastie the Road Warrior, Angel, Dallas, Lightning, Sunny the California Girl, MTV и Hollywood позируют с ящиками WWE Slam от Loot Crate, которые были розыгрышами призов.Фото Андреа Гиганта.

Beastie the Road Warrior и Sunny the California Girl в Atlantis на Багамах. Фото Солнышка.
Член семьи, Брэндон Харлоу, кросс-играет Деменцию с Калифорнийской девушкой Санни. Фото Брэндона Харлоу
Мелани Траубл Виксен, также известная как MTV, с Терри Райли на балу-маскараде AfterGLOW.Фото Терри Райли

Голливуд и Lightning готовятся к балу-маскараду AfterGLOW. Фото Голливуда.
Член семьи, Брэндон Харлоу, кросс-играет Деменцию с Нокаутом Рокси Астор на Парк-авеню. Фото Брэндона Харлоу.
Девушка из Калифорнии Санни с членами семьи в Космическом центре Кеннеди.Фото Санни Калифорнийской девушки

Голливуд и молния в Космическом центре Кеннеди. Фото Адриана Дуартеса
Кристофер Аннино доказывает, что бостонцы могут справиться с холодом в ледяном баре. Фото Уилли Фрайсона
Гремила обнажает элементы в ледяном баре. Фото Уилли Фрайсона

Незадолго до того, как все самое интересное началось с спонсируемого Zubaz обхода бортовых пабов AfterGLOW.Фото Джеффа Джозефа
Рокси Астор и MTV во время обхода бортовых пабов AfterGLOW. Фото Терри Райли.
Ангел регидратируется в пабе AfterGLOW. Фото Адриана Дуарте.

Палуба 15 и наш пятый бар во время обхода бортовых пабов AfterGLOW. Фото Брэндона Харлоу
Члены фан-группы AfterGLOW Ребекка Тварди и племянник GLOW Пити.Фото Брэндона Харлоу
Адриан Дуарте и Рокси Астор находятся в затруднительном положении. Фото Терри Райли

Голливуд и племянник GLOW Пити наслаждаются пляжем на Багамах. Фото Голливуда.
Последнее фото перед прощанием. Фото Джеффа Джозефа

Как я использую измеряемую остаточную болезнь в клиническом лечении острого лимфобластного лейкоза у взрослых

Резюме

исследовательских групп в Европе и Соединенных Штатах для применения во всем мире.В этом обзоре мы обобщаем преимущества и недостатки существующих в настоящее время методов, используемых для мониторинга МОБ. Используя три репрезентативных тематических исследования, мы подчеркиваем успехи в использовании МОБ в принятии клинических решений при лечении ОЛЛ у взрослых. Мы признаем различия в мониторинге и лечении МОБ в разных странах, что отражает различную доступность, доступность и доступность.

Ключевые слова: ОЛЛ, МОБ, острый лимфобластный лейкоз, измеримая остаточная болезнь, взрослые

1.ВВЕДЕНИЕ

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) представляет собой клонально-гетерогенное злокачественное новообразование, определяемое аномальной дифференцировкой и пролиферацией лимфоидных предшественников. У взрослых примерно три четверти случаев развиваются из предшественников линии В-клеток (В-ОЛЛ), а остальные случаи состоят из злокачественных предшественников Т-клеток (Т-ОЛЛ). Значительные успехи в понимании биологии привели к тому, что показатели излечения в педиатрической когорте ALL превышают 90% [1]. Взрослые установки продолжают отставать: в то время как у 70–90% больных достигается полная ремиссия (ПР), рецидивы возникают в 40–50% случаев.Рецидив заболевания остается очень сложной клинической проблемой, и выживаемость в этой группе пациентов остается низкой [2].

В эпоху разработки новых терапевтических возможностей использование измеримой остаточной болезни (MRD) как никогда актуально. ОЛЛ был первым заболеванием, при котором оценка МОБ оказалась фундаментальным инструментом для оценки эффективности индукционной химиотерапии, выбора терапевтических вариантов и прогнозирования исходов. MRD в настоящее время является установленным ключевым фактором для стратификации риска и терапии, ориентированной на риск, как в условиях трансплантации гемопоэтических клеток (HCT), так и у пациентов, получающих только химиотерапию.MRD позволяет идентифицировать и количественно определять субмикроскопические уровни лейкемии и служит предиктором потенциального рецидива, что было подтверждено в ряде проспективных исследований.

2. МЕТОДОЛОГИИ ОБНАРУЖЕНИЯ МОБ

Измеряемое остаточное заболевание охватывает широкий спектр методологий (), конечной целью которых является обнаружение и количественная оценка остаточных лейкозных клеток с повышенной чувствительностью, помимо того, что может быть достигнуто с помощью других доступных методов, таких как морфология .Источником ткани для оценки обычно является костный мозг (КМ) как для В-ОЛЛ, так и для Т-ОЛЛ, несмотря на сообщения о Т-ОЛЛ, что кровь представляет собой репрезентативную популяцию, в отличие от В-ОЛЛ, где известны уровни МОБ в крови. заметно недооценивать опухолевую нагрузку [3].

Ключевые особенности диагностики МОБ при ОЛЛ, включая методики ПЦР, многопараметрическую проточную цитометрию и секвенирование нового поколения.

В рамках данного обзора мы обсудим полимеразную цепную реакцию (ПЦР) для реаранжировки генов иммуноглобулина (Ig) и Т-клеточного рецептора (TCR), ПЦР для слитых генов и транскриптов, многопараметрическую проточную цитометрию (MPFC) и, далее, секвенирование поколений (NGS).В небольшом одноцентровом исследовании утверждается, что данные МОБ, полученные с помощью различных методов, имеют незначительные различия: будь то с помощью проточной цитометрии или количественной ПЦР реаранжировок специфических для пациента генов Ig/TCR, эти два метода в значительной степени сопоставимы, с 70–80% образцов с Уровни МОБ >10 −3 (различие ≤3 раз) [4].

2.1. ПЦР для Ig и реаранжировки TCR

Европейская исследовательская группа по выявлению МОБ при ОЛЛ была создана в 2001 г. и состоит из 65 лабораторий МОБ-ПЦР в 25 странах.Их основные цели заключались в разработке и оценке новых стратегий MRD, а также в разработке надежных руководств по молекулярному анализу, частоте тестирования и интерпретации данных количественной ПЦР в реальном времени (qRT-PCR) данных MRD с точными порогами для определения как чувствительности анализ и положительность или отрицательность последующих образцов.

Это наиболее часто используемый метод оценки МОБ в Западной Европе. Реаранжировка Ig или TCR — это физиологические события, происходящие в результате процесса соматической перестройки, в ходе которого образуется уникальная последовательность рецептора посредством случайной вставки и делеции нуклеотидов в местах соединения V (вариабельный) — D (разнообразие) — J (Соединение) генных сегментов.Следовательно, во время злокачественной лимфоидной пролиферации все лейкемические клетки будут экспрессировать один и тот же набор клональных рецепторов, поскольку они специфичны для каждого пациента, обеспечивая точные мишени ПЦР для пациента для мониторинга MRD [5]. Чувствительность 10 -5 может быть достигнута с использованием этого модальности. Хотя перестройки Ig в основном обнаруживаются в В-клетках, а перестройки TCR в Т-лимфоцитах, лейкозные клетки как В-, так и Т-линии могут демонстрировать перегруппировки перекрестного происхождения, которые можно использовать для оценки MRD [6].

Процесс включает идентификацию молекулярных маркеров из геномной ДНК при постановке диагноза посредством ПЦР-амплификации. Эти продукты ПЦР обычно подвергают гетеродуплексному анализу, чтобы отличить поликлональные и клональные лейкемические специфичные структуры. Путем секвенирования ДНК клональных ПЦР-фрагментов идентифицируют и определяют соединительные области. Кроме того, что более важно, последнее позволяет разрабатывать аллель-специфические олигонуклеотидные (ASO) праймеры, используемые для qRT-PCR при мониторинге MRD. Количественное определение MRD в последующем образце получают путем сравнения измеренной флуоресценции с серийными разведениями диагностического материала в мононуклеарных клетках, полученных от пула здоровых доноров, на основе которых была построена стандартная кривая.Эта технология может генерировать по крайней мере один единственный чувствительный молекулярный зонд, пригодный для анализа МОБ более чем у 90% детей и взрослых пациентов. Результат MRD выражается как логарифмическое уменьшение по сравнению с диагнозом. Чтобы обеспечить мониторинг возможных множественных лейкозных клонов, для каждого пациента обычно разрабатывают по крайней мере два праймера ASO с желаемой чувствительностью 10 -4 или 10 -5 , допуская чувствительность от 10 -4 до 10 — 6 должно быть достигнуто в обычном порядке.Этот метод был стандартизирован консорциумом EuroMRD [7].

Хотя мониторинг реаранжировки Ig-TCR часто считается золотым стандартом молекулярного мониторинга, существуют некоторые известные ограничения. Во-первых, это качество и количество ДНК, полученной при постановке диагноза, поскольку это необходимо для каждого последующего эксперимента MRD. Результат MRD документируется как количественная оценка, связанная с диагностической опухолевой нагрузкой. Кроме того, качество должно быть адекватным для создания стандартных кривых для каждой последующей оценки.Однако клональная эволюция паттернов перестройки Ig-TCR [8] может происходить на протяжении всего течения болезни за счет процессов вторичной перестройки. Это может привести к потере мишеней ПЦР, главным образом, в гене тяжелой цепи иммуноглобулина ( IGH ) и, таким образом, к ложноотрицательным результатам MRD.

Приблизительно у 5–10% взрослых пациентов с ОЛЛ невозможно провести оценку МОБ, так как у них нет специфических лейкемических зондов либо из-за отсутствия реаранжировки Ig-TCR, обнаруженной при постановке диагноза, либо из-за уникальной части VDJ или Разработанный праймер недостаточно специфичен или чувствителен.Также следует отметить, что некоторые незрелые клетки не содержат реаранжировок Ig-TCR, что делает их непригодными для анализа. Количественные категории для мониторинга MRD включают положительный результат за пределами количественного диапазона (POQR). Последнее может привести к клиническим сценариям, в которых решения о лечении могут быть приняты без окончательного результата количественного определения, поскольку точная опухолевая нагрузка не была определена количественно. Кроме того, очень трудно точно определить количество остаточной болезни в ситуациях, когда бремя болезни довольно низкое.

2.2. ПЦР для слитых генов и транскриптов

От 30% до 40% ВСЕХ пациентов имеют хромосомные транслокации, происходящие от слитых генов. Благодаря своей природе в качестве основных драйверных событий, присутствующих во всех лейкемических клетках, они являются идеальными мишенями для анализа транскриптов слияния, обеспечивая превосходные маркеры для мониторинга MRD [9]. В отличие от Ig-TCR, это подход, специфичный для лейкемии. Репертуар хромосомных транслокаций, встречающихся в педиатрической когорте, по сравнению со взрослой популяцией существенно различается.В то время как ETV6-RUNX1 остается наиболее распространенным слитым геном, обнаруживаемым при ОЛЛ у детей, BCR-ABL наиболее распространен у взрослых, увеличивается с возрастом и встречается со скоростью 25–30% случаев в год [10,11].

Несмотря на то, что методы на основе ДНК были разработаны [12], большинство лабораторий используют РНК для оценки анализа транскриптов BCR-ABL, поскольку для этого требуется небольшое количество количественных анализов ПЦР с обратной транскриптазой, которые могут достигать высокой чувствительности один к 10. 5 . Одни и те же праймеры можно использовать для всех пациентов с одинаковой транслокацией при постановке диагноза и во время мониторинга лечения, что позволяет проводить эффективный и быстрый анализ.Точность может быть проблемой, поскольку у пациентов наблюдается заметная вариабельность количества транскриптов РНК на лейкемическую клетку и в разных типах клеток в лейкемическом клоне. После этого обнаруженные уровни генов слияния сравнивают со стандартной кривой плазмидной ДНК, содержащей химерные транскрипты при фиксированных концентрациях. Хотя этот метод не стандартизирован EuroMRD, существуют четкие рекомендации по количественному определению транскриптов слитых генов [13].

Существует целый ряд методов количественной ОТ-ПЦР, используемых множеством лабораторий для определения уровней BCR-ABL.Поэтому неизбежно, что будут заметные различия в сообщаемых значениях. Хотя это изменение не обязательно является проблемой при лечении отдельных лиц, в одном центре оно ограничивает точность и затрудняет сравнение значений BCR-ABL между лабораториями. Была установлена ​​международная шкала отчетности (IS), которая устраняет требование определения базового значения. IS выражает обнаруживаемое заболевание в процентах и ​​моделируется по шкале, использованной в оригинальном исследовании IRIS [14].Международная группа стандартизации BCR-ABL стремится улучшить качество и сопоставимость тестирования BCR-ABL qRT-PCR.

2.3. Многопараметрический проточный цитометрический анализ

Во всем мире это самый доступный метод выявления МОБ. Проточная цитометрия основана на дифференциальной экспрессии антигена В- и Т-лимфобластами. Иммунофенотипический профиль определяют путем количественного определения эмиссии флуоресценции путем конъюгации флуорохрома со специфическими моноклональными антителами. В этом подходе к MRD используется панель моноклональных антител, которые специфически связываются либо с поверхностными, либо с цитоплазматическими, либо с ядерными антигенами, чтобы отличить клональную лейкемическую популяцию, которую также можно назвать иммунофенотипом, ассоциированным с лейкемией (LAIP).Этот метод требует начальной идентификации LAIP при постановке диагноза. После этого профиль клеточного маркера сравнивают с эталонным образцом BM. Существуют и другие подходы MPFC, не требующие знания предшествующего диагностического иммунофенотипа [15].

Несмотря на эффективное время выполнения работ, исторически это происходило за счет снижения чувствительности по сравнению с молекулярными методами. Однако значительные разработки и достижения в области обработки сигналов и программного обеспечения привели к увеличению возможностей MPFC [16,17], что впоследствии положительно сказалось на повышении чувствительности [18].Ограничения включают необходимость быстрой оценки этих образцов из-за быстрой гибели клеток после сбора. Кроме того, регенерация кроветворения может привести к клиническим загадкам, поскольку незрелые лимфоидные клетки могут коэкспрессировать ВСЕ-ассоциированные антигены, что фактически может привести к ложноположительным результатам [19].

Стандартизация методов MRD служит основой для стратификации риска пациентов и для оценки того, связаны ли лечебные вмешательства на основе MRD с улучшением результатов.В Европе эта стандартизация поддерживается Европейской комиссией через консорциум EuroFlow [20].

2.4. Секвенирование следующего поколения

Хотя в настоящее время NGS используется в очень немногих крупных центрах, он может стать методологией будущего. Он использует геномную ДНК, которая подвергается фрагментации, после чего к концам фрагмента лигируются олигонуклеотиды, чтобы завершить этап подготовки библиотеки. После этого проводят ПЦР-амплификацию и секвенируют полученные фрагменты.

Чтобы сбалансировать стоимость и сложность обработки, NGS должен быть в состоянии превысить текущие пороги чувствительности и регулярно проводить количественный анализ с чувствительностью более 10 -5 , что может воспроизводимо выполнять qRT-PCR. Он обеспечивает отличную платформу для клинических случаев с низким уровнем опухолевой нагрузки. Подсчитано, что NGS MRD может количественно определять лейкемическую нагрузку с уровнем чувствительности 10 -6 [21]; однако это зависит от количества и качества доступной ДНК.Такое повышение чувствительности теоретически должно положительно сказаться на результатах лечения пациентов, учитывая, что обнаружение рецидива заболевания происходит в более ранние сроки. Однако еще неизвестно, приведет ли это к прямому клиническому воздействию.

Несколько исследований подчеркнули преимущества NGS в условиях MRD. Основным из них является его способность повторно обнаруживать и количественно определять клональные последовательности Ig-TCR, первоначально идентифицированные при постановке диагноза, при последующих рецидивах. Что наиболее важно, NGS обеспечивает обширное представление об остаточной лейкемической нагрузке посредством всех перестроек Ig-TCR, но также позволяет исследовать весь иммунный репертуар [22].Кроме того, по-видимому, существует роль MRD-NGS в контексте мониторинга после HCT как предиктора рецидива из-за заметной специфичности этого метода [23]. Ряд сравнительных анализов между qRT-PCR и NGS показал, что MRD-NGS лучше подходит для точного прогнозирования рецидива [24].

Хотя в настоящее время эта методология не является рутинно используемой и в настоящее время нет стандартизированных протоколов, и может пройти некоторое время, прежде чем она станет рутинной в основных клинических условиях, она не только обеспечивает точный метод количественной оценки МОБ в случаях, когда qRT-PCR не может этого сделать, но также служит точным предиктором рецидива заболевания.

3. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МОБ В КЛИНИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ

Мы обсуждаем использование МОБ в трех репрезентативных тематических исследованиях. Первый случай — T-ALL; два других — пациенты с B-ALL, один с филадельфийским отрицательным (Ph-ve) и другим с филадельфийским положительным (Ph+ve) заболеванием.

3.1. Случай 1: МОБ пациента отрицательный после индукции фазы 2

33-летнему мужчине без примечательной истории болезни был поставлен диагноз Т-ОЛЛ. Количество лейкоцитов (WBC) при поступлении составило 143 × 10 9 /л.Пациенту была начата комбинированная химиотерапия в соответствии с протоколом UKALL-14 (). Был начат поиск донора гемопоэтических клеток, и было обнаружено, что его родной брат соответствует человеческому лейкоцитарному антигену (HLA). Пациент достиг CR после фазы 1 без каких-либо серьезных осложнений во время курса лечения. После этого он без осложнений завершил стандартную фазу 2 индукционной терапии и, ожидая результатов анализа MRD, определяемого с помощью мониторинга Ig-TCR, приступил к интенсификации лечения высокими дозами метотрексата.Впоследствии сообщалось об отрицательном результате MRD с адекватной чувствительностью и приемлемым количественным диапазоном. Было принято клиническое решение продолжать поддерживающую химиотерапию по протоколу UKALL-14 с проведением трех ежемесячных оценок MRD.

Схема протокола лечения UKALL14.

Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз составляет примерно 25% ВСЕХ случаев, и, хотя исторически он был связан с более плохими исходами, более поздние исследования показали, что эта парадигма меняется.Данные исследования UKALL12/ECOG2993 показали, что расчетные данные о выживаемости были сопоставимы как для T-ALL, так и для B-ALL (48% против 42% соответственно, p = 0,07) [25]. Интересно, что группа без трансплантации также имела одинаковую общую выживаемость (ОВ) через 5 лет для обоих подтипов (40% против 40%, p = 1,0).

Аллогенная ТГСК остается основным компонентом лечения ОЛЛ у взрослых. В исследовании UKALL12/ECOG2993, которое на сегодняшний день является крупнейшим исследованием роли HCT при Т-ОЛЛ, сравнивались результаты лечения пациентов с HLA-совместимыми донорами, которым был назначен аллотрансплантат, по сравнению с пациентами, у которых не было подходящего донора и которые были рандомизированы в продолжать поддерживающую химиотерапию или аутологичную трансплантацию стволовых клеток.Предполагаемая 5-летняя выживаемость в когорте Т-ОЛЛ составила 46% для группы без трансплантации и 61% для группы с трансплантацией ( p = 0,02), разница была обусловлена ​​более низкой частотой рецидивов (51). % против 25%, соответственно, p < 0,001) [25]. Кроме того, зарегистрированный риск рецидива после HCT был одинаковым для T-ALL и B-ALL. Интегральная ценность аллогенной ТГСК как части терапии первой линии у молодых и здоровых пациентов с использованием неродственных совместимых доноров, пуповинной крови и гаплоидентичных доноров хорошо описана [26–33].

Несмотря на явные преимущества аллогенной HCT в этих условиях, необходимо принимать во внимание повышенные показатели нерецидивной смертности (NRM). Следует отметить, что NRM в группе трансплантированных братьев и сестер T-ALL по данным исследования UKALL12/ECOG2993 составлял 22% через 5 лет, что согласуется с недавно опубликованными сериями [25,34]. В 2011 году Европейское общество трансплантации крови и костного мозга (EBMT) разработало систему оценки, предсказывающую выживаемость и NRM у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ).Позже это было изменено и применено к другим гематологическим злокачественным новообразованиям, включая ВСЕ [35]. В конечном счете, эти оценки NRM должны быть дополнены клиническим опытом и проницательностью и тщательно сбалансированы с потенциальным риском рецидива.

Определенные прогностические факторы были идентифицированы как неотъемлемая часть стратификации риска ОЛЛ до внедрения мониторинга МОБ. К ним относятся возраст, количество лейкоцитов на момент постановки диагноза и наличие характерных цитогенетических маркеров [36–40]. У пациентов с Т-ОЛЛ, получавших лечение в рамках исследования UKALL12/ECOG2993, не было выявлено значимой корреляции между диагностикой лейкоцитов и выживаемостью.Однако у 96 из 356 пациентов (27%) с лейкоцитами выше 100 × 10 9 /л выживаемость в течение 5 лет была ниже, чем у пациентов с лейкоцитами менее 100 × 10 9 /л ( p ). = 0,03). Снижение 5-летней выживаемости наблюдалось также у пациентов старше 35 лет и у женщин ( p = 0,004 и 0,05 соответственно). Иммунофенотипические маркеры, связанные с более низкой выживаемостью, включали CD1a и CD13-позитивность. Ключевые цитогенетические данные, такие как сложный кариотип, t(11;14) и del(17p), также были связаны со снижением 5-летней выживаемости.Мутации в пути NOTCH (NOTCh2/FBXW7) в сочетании с другими генетическими аберрациями также связаны с улучшением результатов при Т-ОЛЛ [25]. Группа исследований взрослых ОЛЛ (GRAALL) сообщила о значительном повышении частоты рецидивов и выживаемости у пациентов с мутациями пути NOTCH [41], и, хотя другие группы подтвердили эту связь, отсутствие статистической значимости ограничило его использование в повседневной клинической практике, таким образом далеко [25,42].

Внедрение мониторинга МОБ существенно изменило стратификацию риска.Эта методика была впервые применена при педиатрическом ОЛЛ, и ранние проспективные исследования продемонстрировали ее роль в принятии решений о лечении [43–45]. Эти методы были впоследствии применены к взрослым ALL с многообещающими результатами в небольших когортах пациентов [46,47]. Было сравнительно меньше исследований, изучающих роль MRD конкретно при T-ALL, вероятно, из-за его редкости по сравнению с B-ALL. Krampera и соавт. были первыми, кто продемонстрировал прогностическую ценность мониторинга МОБ при Т-ОЛЛ.Они использовали проточно-цитометрическую идентификацию LAIP в фиксированные моменты времени в течение первого года терапии у 53 пациентов и обнаружили, что это полезный предиктор рецидива во все измеренные моменты времени [48]. Патель и др. [49] представили первое крупномасштабное исследование, изучающее роль мониторинга MRD при филадельфийно-негативном B-ALL у взрослых в условиях HCT [49]. Бассан и др. [50] были первыми, кто попытался использовать статус МОБ для принятия решений о лечении ОЛЛ. MRD оценивали на 10, 16 и 22 неделе с использованием методологий ПЦР с достижением чувствительности 10 -4 .После этого пациенты, которым не удалось достичь МОБ-отрицательности, были аллотрансплантированы, тогда как МОБ-отрицательные пациенты получали поддерживающую терапию, независимо от любых других факторов риска. Следует отметить, что только 112 из первоначальных 280 пациентов имели МОБ, из которых небольшая часть была Т-ОЛЛ ( n = 22). Пятилетняя безрецидивная выживаемость была значительно выше у пациентов с МОБ-отрицательными (72% против 14%), а МОБ-положительные результаты были отмечены как наиболее значимый фактор риска, связанный с рецидивом заболевания.

Немецкая многоцентровая исследовательская группа по ОЛЛ у взрослых (GMALL) изучает пациентов, стратифицированных по степени риска.Признаки высокого риска включали лейкоциты >30 × 10 9 /л при раннем или зрелом T-ALL, транслокации MLL-AF41 или отсутствии цитологической ремиссии после индукционной терапии [51]. Мониторинг МОБ проводили на 10-й и 16-й неделях с помощью методов реаранжировки Ig-TCR. Это показало, что MRD-отрицательность обеспечивает значительно более высокую вероятность непрерывной полной ремиссии (CCR, 74% против 35%) и выживания (80% против 42%), независимо от подтипа риска. Это исключило когорту пересаженных пациентов. МОБ-отрицательные пациенты имели значительно повышенный шанс CCR и выживаемость по сравнению с МОБ-положительными (70% против 12%, p = 0.0001 и 81% против 33%, p = 0,0001 соответственно). Они пришли к выводу, что МОБ была единственным значимым прогностическим фактором как длительности рецидива, так и выживаемости, тем самым демонстрируя, что аллогенной ТГСК можно избежать у пациентов, достигших отрицательного результата МОБ.

Группа исследований ОЛЛ у взрослых ретроспективно оценила 522 пациента с высоким риском из исследований GRAALL-2003 и GRAALL-2005, которые либо получали аллогенную ТГСК, либо поддерживающую терапию, и оценивала их исходы на основе статуса МОБ во время первой CR [34]. .В целом, они не обнаружили различий в безрецидивной выживаемости и общей выживаемости между когортами HCT и без HCT. Анализ подгрупп, основанный на статусе МОБ, показал, что у пациентов с МОБ была повышена вероятность безрецидивной выживаемости, если лечение было объединено с HCT (HR 0,4, p = 0,001). Эти результаты были отражены в анализе пациентов с Т-ОЛЛ, но не достигли статистической значимости. Таким образом, можно сделать вывод, что статус MRD был наиболее важным инструментом для принятия решений о лечении при первом CR, и аллотрансплантацию следует зарезервировать для тех, кому не удалось достичь MRD-отрицательности.

Основываясь на этих данных, мы посчитали, что риск рецидива был относительно низким у нашего пациента, который достиг МОБ-отрицательной ремиссии, несмотря на высокий уровень лейкоцитов при поступлении. Кроме того, риск его NRM был значительным, так как его оценка EBMT была 2 (возраст старше 20 лет, женщина-донор для мужчины-реципиента). Поэтому мы решили не переходить на аллогенную ТГСК. Оставался вопрос, следует ли лечить его только химиотерапией или аутологичной HCT. Хотя исследование UKALL12/ECOG2993 показало лучшие результаты химиотерапии у пациентов с ОЛЛ при анализе намерения лечить, этого не наблюдалось в подгруппе пациентов с Т-ОЛЛ [25].Возможно, это было связано с относительно небольшим числом пациентов ( n = 99) с Т-ОЛЛ, которые были рандомизированы. Хотя роль аутологичной трансплантации при ОЛЛ может быть пересмотрена с введением поддерживающей химиотерапии после аутологичной ТГСК [52] или у пациентов с отрицательной ремиссией МОБ [53], мы рекомендовали вариант химиотерапии. Мы продолжаем контролировать МОБ после каждого цикла химиотерапии, каждые три месяца в течение поддерживающей фазы и в течение 12 месяцев после завершения лечения.

3.2. Случай 2: Пациентка с положительной реакцией на МОБ после индукции фазы 2

У 46-летней женщины был диагностирован В-ОЛЛ с лейкоцитами 25 × 10 9 /л, и ей было начато лечение UKALL-14. Она достигла полного ответа после индукции фазы 1 без каких-либо серьезных проблем во время терапии. Индукция фазы 2 осложнялась септицемией, вызванной полностью чувствительной Escherichia coli . БМ после выздоровления показал полную морфологическую ремиссию. Больному была начата интенсифицирующая терапия, но в последующем результат МОБ был отмечен как положительный при мониторинге Ig-TCR на фоне курса интенсификации (метотрексат и аспарагиназа).У нее был обнаружен полностью HLA-совместимый неродственный донор. Она получила два цикла блинатумомаба и достигла отрицательного результата МОБ после первого цикла, что было подтверждено после второго. Затем она перешла к тотальному облучению тела (ЧМТ) на основе миелоаблативного аллотрансплантата от неродственного донора. Через три года после трансплантации она остается в CR с неопределяемой МОБ.

Хорошо известно, что положительный результат МОБ в конце второй фазы индукционной химиотерапии является самым сильным независимым прогностическим показателем рецидива заболевания и плохой выживаемости, для чего рекомендуется аллогенная ТГСК у ВСЕХ пациентов в этом затруднительном положении [34,54].Как и в случае с этим пациентом, МОБ, к сожалению, остается обнаруживаемой примерно у 30–50% взрослых пациентов с ОЛЛ при постиндукционной химиотерапии CR [2]. В исследовании UKALL-12 у пациентов с B-ОЛЛ, которые были МОБ-позитивными после индукции фазы 2, относительный риск рецидива был в 8,95 (2,85–28,09) раз выше, чем у пациентов с МОБ-отрицательными. Также было показано, что 5-летняя безрецидивная выживаемость МОБ-положительных пациентов значительно ниже; 15% [95% доверительный интервал (ДИ) 0-40%] по сравнению с 71% (56-85%) у МОБ-отрицательных пациентов ( p = 0.0002) [49]. Крупнейшее исследование для подтверждения плохого прогноза, связанного с МОБ-позитивностью после начальной химиотерапии, было проведено GMALL и обсуждалось в предыдущем случае [51]. Таким образом, у этого пациента был очень высокий риск рецидива, и ему требовалась аллогенная трансплантация, что подтверждается многочисленными исследованиями, обсуждавшимися ранее.

Тем не менее, статус MRD до аллогенной HCT также имеет большое значение, поскольку он коррелирует с общими исходами для пациентов и риском рецидива после трансплантации.Об этом сообщалось как в небольших ретроспективных, так и в проспективных исследованиях детей и подростков, а затем и взрослого населения [55–58]. Этот вывод был дополнительно подтвержден в большом мета-анализе, проведенном Shen et al., и в большом исследовании анализа реестра, проведенном EBMT [59,60]. Последняя включала 2780 пациентов (средний возраст 38 лет, диапазон 18–72), которым впервые была выполнена миелоабляционная аллотрансплантация при CR в период с 2000 по 2017 год. для более высокой частоты рецидивов.Это исследование также пришло к выводу, что ВСЕ пациенты, независимо от их статуса МОБ, получали пользу от кондиционирования на основе ЧМТ по сравнению с кондиционирования химиотерапией [60]. Важно снизить риск рецидива, поскольку возможности лечения посттрансплантационного рецидива ограничены. Ретроспективное регистрационное исследование, в котором основное внимание уделялось исходу ВСЕХ пациентов с рецидивом после ТГСК, показало, что медиана выживаемости после рецидива составила всего 5,5 месяцев, а расчетная 5-летняя выживаемость после рецидива составила 8% [61].

В попытке добиться ремиссии перед последующей трансплантацией мы решили ввести этому пациенту блинатумомаб.В исследовании фазы 2 изучалась эффективность этого биспецифического (CD19/CD3) Т-клеточного активатора у МОБ-положительных пациентов с В-ОЛЛ, которые были либо молекулярно-рефрактерными, либо имели молекулярный рецидив после интенсивной химиотерапии. Из общего числа 21 пациента, прошедших лечение, 16 (80%) достигли MRD-негативности. Из них 12 изначально имели рефрактерное заболевание, несмотря на то, что получали многокомпонентные схемы индукции и высокодозную консолидирующую химиотерапию. Таким образом, у этих пациентов с выраженной молекулярной резистентностью к химиотерапии блинатумомаб был первым препаратом, который индуцировал молекулярную ремиссию [62].Аналогичным образом, недавнее многоцентровое исследование фазы 2, в которое были включены пациенты с положительным результатом на МОБ после как минимум трех циклов интенсивной химиотерапии, которые затем достигли полного ответа, показало высокую частоту ответа МОБ на блинатумомаб. Среди 113 поддающихся оценке случаев из 116 потенциальных зарегистрированных пациентов, получавших блинатумомаб, у 78% был обнаружен отрицательный результат MRD уже после первого цикла блинатумомаба. Еще два пациента достигли полного ответа МОБ после цикла 2; никакие дополнительные пациенты не достигли полного ответа MRD после цикла 3 или цикла 4.МОБ-отрицательные пациенты достигли лучшей выживаемости (38,9 против 12,5 месяцев; 90 259 p 90 262 = 0,002) и выживаемости без рецидивов (23,6 против 5,7 месяцев; 90 259 p 90 262 = 0,002) по сравнению с МОБ-положительными [63].

Аллогенная HCT по-прежнему необходима после достижения у этих пациентов ремиссии с отрицательным результатом МОБ. Большая часть (40-65%) пациентов в исследованиях блинатумомаба приступили к аллотрансплантации [62,63]. Из тех, кто этого не сделал, только небольшая часть достигла стойкого долговременного ответа без трансплантации.Сообщалось, что из одиннадцати пациентов в первоначальном исследовании Topp et al. [64], которые не получали аллогенную HCT, шесть оставались в продолжении CR при медиане наблюдения 31 месяц. Аналогичным образом, в более крупном исследовании фазы 2 у девяти (25%) из 36 пациентов без ТГСК или химиотерапии после блинатумомаба сохранялась непрерывная ПР со средним периодом наблюдения 24,0 мес (диапазон 2,8–41,6 мес), тогда как 36 ( 49%) из 74 пациентов с ТГСК оставались в ремиссии [63]. Несмотря на его эффективность в устранении МОБ, глобальное использование блинатумомаба по этому показанию остается ограниченным из-за его стоимости, почти равной полной стоимости трансплантации в некоторых странах.Также не совсем ясно, снижает ли достижение МОБ с помощью блинатумомаба риск рецидива по сравнению с пациентами, у которых МОБ была отрицательной только с помощью химиотерапии.

Наш пациент приступил к трансплантации, когда МОБ-отрицательная ремиссия и хорошо восстановился после процедуры. Хотя было сделано все, чтобы снизить риск рецидива, этот риск все же оставался. Поэтому мы наблюдали ее MRD в день +100, а затем с трехмесячными интервалами в течение 12 месяцев. Хотя ценность посттрансплантационного мониторинга впервые была продемонстрирована у детей в 1998 г., для нашей схемы имеется мало доказательств.Очень ранние результаты MRD могут быть бесполезны, поскольку они не позволяют корректировать терапию или могут быть ложноположительные результаты из-за амплификации сопоставимых последовательностей в регенерированных лимфоцитах [65]. Исследователи в Генуе провели исследование посталлогенного HCT-мониторинга MRD у 23 взрослых [46]. Четыре пациента, которые были отрицательными до трансплантации, оставались таковыми в течение длительного времени. Из 19 МОБ-положительных пациентов до HCT двое умерли до трансплантации, трое стали отрицательными по ПЦР при первом определении в течение 3 месяцев после HCT и сохранили свою ремиссию, а 16 были положительными по ПЦР при первом определении.Пять из них впоследствии стали ПЦР-негативными (четверо с хронической реакцией «трансплантат против хозяина» и двое после инфузии донорских лимфоцитов). Девять пациентов остались ПЦР-позитивными (у четырех осталась ремиссия, у шести — рецидив). Впоследствии крупные педиатрические исследования подтвердили прогностическую ценность мониторинга МОБ начиная с +60 дня [66]. В идеале мониторинг МОБ должен сопровождаться мониторингом донорских химеризмов, чтобы направлять иммунологические вмешательства, такие как более ранняя отмена иммуносупрессии или введение инфузий донорских лимфоцитов [67].Назначение поддерживающей терапии блинатумомабом после аллогенной ТГСК, по-видимому, относительно хорошо переносится, но еще слишком рано делать выводы о том, предотвратит ли этот подход рецидивы в будущем [68].

3.3. Случай 3: Пациентка с положительным МОБ после аллогенной трансплантации

26-летняя женщина поступила с жалобами на лихорадку, одышку и боль в костях. Общий анализ крови показал лейкоциты 110 × 10 9 /л, а мазок крови подтвердил наличие лимфобластов. Дальнейшие анализы привели к диагнозу Филадельфия положительный (Ph+) ОЛЛ.Она начала индукцию UKALL14 фазы 1 вместе с иматинибом и достигла полной морфологической ремиссии. Она получила индукцию фазы 2, и точка MRD не определялась ни на MPFC, ни на qRT-PCR для BCR-ABL-1 в конце этого второго цикла. Затем она получила фазу интенсификации высоких доз метотрексата. Ей была проведена Т-клеточная аллогенная HCT после миелоаблативного кондиционирования на основе ЧМТ с использованием HLA-идентичных клеток матери. После этого она получала поддерживающую терапию иматинибом с регулярным мониторингом МОБ.Через двенадцать месяцев после трансплантации ее BM qRT-PCR для BCR-ABL-1 стала положительной (0,035% IS) при приеме 400 мг иматиниба. МОБ не была обнаружена с помощью BM MPFC, но ее qRT-PCR для BCR-ABL-1 также была положительной в крови (0,015% IS). Молекулярная позитивность была подтверждена на втором образце, и анализ мутаций выявил мутацию T315I. Был начат прием понатиниба и проведена инфузия донорских лимфоцитов. Четыре недели спустя у нее развилась кожно-слизистая реакция «трансплантат против хозяина», что совпало с отрицательным результатом ПЦР.Ее РТПХ купировался коротким курсом преднизолона и циклоспорина. По ее просьбе прием понатиниба был прекращен через 6 месяцев, а доза циклоспорина была снижена в течение того же периода времени. Через шесть лет после трансплантации она остается в молекулярной ремиссии с ограниченной хронической РТПХ, для лечения которой она использует местные кортикостероиды.

Как и при других подтипах ОЛЛ, исследование UKALL12/ECOG2993 показало преимущество аллотрансплантации у пациентов с Ph+ по сравнению с одной химиотерапией [69]. Добавление иматиниба к схеме лечения на более поздних стадиях исследования улучшило исходы и подтвердило превосходные результаты, достигнутые при аллотрансплантации [70].В ряде других исследований были получены аналогичные данные, подтверждающие преимущества аллотрансплантации, особенно у молодых и здоровых взрослых [71,72]. При добавлении иматиниба или других ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) большая часть пациентов достигла полного ответа и могла перейти к аллогенной ТГСК. Внедрение ИТК также привело к тому, что значительная часть пациентов достигла отрицательного результата МОБ до трансплантации. Foa и соавт. сообщили, что отсутствие МОБ после индукции дазатинибом и кортикостероидами коррелирует с безрецидивной выживаемостью [73].Аналогичное наблюдение было сделано для пациентов, получавших иматиниб и химиотерапию в Японии [74,75]. Исследователи в Корее показали, что у пациентов, у которых был достигнут молекулярный ответ после первого цикла химиотерапии на основе иматиниба, реже возникали рецидивы и повышалась безрецидивная выживаемость после трансплантации [76]. Неспособность достичь MRD-негативности до трансплантации была связана с повышенным риском рецидива у реципиентов трансплантатов пуповинной крови [77]. Таким образом, у пациентов с обнаруживаемой МОБ мы выступаем за переход на другой ИТК на основании анализа мутаций домена киназы ABL и/или добавления блинатумомаба [63,78,79].Аллогенная HCT является мощной, давно зарекомендовавшей себя стратегией, но она ограничена связанной с лечением заболеваемостью и смертностью, а также наличием доноров. Следовательно, у пожилых, ослабленных или нездоровых пациентов, а также у тех, кто не желает подвергаться аллотрансплантации, следует рассмотреть другие стратегии. Исследователи в Хьюстоне сообщили о 3-летней бессобытийной выживаемости 70% (95% ДИ 56–80) у 76 пациентов со средним возрастом 47 лет, у которых был впервые диагностирован Ph+ ALL, получавших комбинацию понатиниба и интенсивной химиотерапии.Это лечение было сопряжено с риском: во время лечения трое пациентов умерли от инфекции, один — от кровоизлияния и двое — от инфаркта миокарда [80]. Достижение MRD-негативности в этом контексте прогностически очень важно; Short и соавт. сообщили, что у 51 из 85 пациентов (60%), у которых МОБ стала отрицательной через 3 месяца после начала интенсивной химиотерапии и комбинации ИТК, медиана выживаемости составила 127 месяцев по сравнению с 38 месяцами ( p = 0,009), а безрецидивная выживаемость составила 126 месяцев. месяцев против 8 месяцев ( p = 0.007) по сравнению с пациентами с обнаруживаемой МОБ. Ни один из этих пациентов не получил аллотрансплантат при первой ремиссии, и их вероятность выживания через 4 года составила 66% [81].

Пациенты с Ph+ ОЛЛ, у которых отрицательный результат МОБ, могут получить пользу от аутологичной трансплантации. Проспективное исследование Chalandon et al. сравнили результаты 134 МОБ-отрицательных пациентов, которым была проведена аллогенная ТГСК (90 259 n 90 262 = 90) по сравнению с аутологичной трансплантацией (90 259 n 90 262 = 29). Их безрецидивная выживаемость и общая выживаемость существенно не различались [71].В ретроспективном исследовании реестра EBMT сравнивались результаты 502 пациентов, перенесших миелоаблативные аллотрансплантаты, с 67 пациентами, перенесшими аутологическую трансплантацию после достижения ремиссии без МОБ. Вероятность общей выживаемости и выживаемости без лейкемии после аутологичной, родственной и неродственной трансплантации составила 70% и 70%, 69% и 52% и 55% и 60% соответственно. Соответствующая частота рецидивов через 2 года составила 47%, 28% и 19% ( p = 0,0002) [82].

Хотя эта молодая пациентка с ОЛЛ высокого риска достигла МОБ-негативного полного ответа и перенесла относительно несложную аллогенную ТГСК, риск рецидива оставался значительным.Мониторинг MRD с использованием qRT-PCR для BCR-ABL-1 обычно используется после аллогенной трансплантации HCT для CML с 1990-х годов [83]. Используя те же методы, исследователи в Сиэтле показали, что обнаружение МОБ после трансплантации у пациентов с Ph+ ОЛЛ также позволяет выявить тех, кому суждено иметь гематологический рецидив [84]. Как видно при ХМЛ, раннее назначение иматиниба при выявлении МОБ может предотвратить рецидив у пациентов, чувствительных к ИТК [85]. В связи с сообщениями об относительной безопасности посттрансплантационного введения иматиниба исследователи обычно используют иматиниб для профилактики после трансплантации при Ph+ лейкемии высокого риска [86,87].Последующие ретроспективные и проспективные исследования подтвердили эффективность профилактического применения иматиниба в снижении частоты положительной МОБ [88].

Пфайфер и др. опубликовали рандомизированное сравнение профилактического применения иматиниба, вызванного МОБ, после аллогенной ТГСК от имени немецкой исследовательской группы по ОЛЛ. Рецидивы произошли у двух из 26 (8%) пациентов в профилактической группе и у пяти из 29 (17%) в группе иматиниба, вызванной МОБ. Эти различия не были значительными в этом небольшом исследовании, и вероятности выживания и бессобытийной выживаемости также существенно не различались.Только 22% пациентов получали назначенную дозу иматиниба 600 мг в день, в то время как большинство получало 400 мг в день, и более 60% пациентов в обеих группах преждевременно прекратили прием иматиниба [89]. Наш пациент не переносил дозы иматиниба выше 400 мг. В соответствии с рекомендациями рабочей группы по острому лейкозу EBMT [88] при обнаружении MRD мы искали наличие мутаций домена киназы ABL и идентифицировали мутацию T315I. Поэтому раннее лечение понатинибом, ИТК, которое, как известно, эффективно у пациентов с этой мутацией, было начато вместе с инфузиями донорских лимфоцитов.

Мы наблюдали расхождение в результатах мониторинга MRD между MPFC, которая была отрицательной, и qRT-PCR для BCR-ABL-1, которая была положительной. Для дальнейшего исследования мы запросили у этого пациента тест MRD на основе Ig-TCR, поскольку соответствующие праймеры были получены при постановке диагноза. Затем MRD был зарегистрирован как отрицательный. Исследователи в Праге [12] сообщили о несоответствии между мониторингом MRD с использованием стандартных реаранжировок генов Ig-TCR и обнаружением геномной точки разрыва между генами BCR и ABL1 с помощью мониторинга на основе ДНК.У восьми из 32 детей с минорными вариантами BCR-ABL-1 и у одного из восьми детей с основными вариантами BCR-ABL-1 в разных когортах уровни слияния BCR-ABL-1 были >1 log выше, чем реаранжировки Ig-TCR. Это открытие может указывать на присутствие BCR-ABL-1 в клетках, отличных от лимфобластов, предполагая, что у этих пациентов может быть ХМЛ, проявляющийся в лимфоидном бластном кризе. Аналогичные расхождения между BCR-ABL1 и мониторингом MRD Ig-TCR были отмечены у взрослых пациентов [90].

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Измеримая оценка остаточной болезни сыграла важную роль в развитии ландшафта лечения ОЛЛ и оказала поразительное клиническое влияние, не только став ключевым инструментом прогнозирования и стратификации риска, но, кроме того, обязательным для клинического лечения решения.МОБ-отрицательность последовательно связана с более высокими результатами выживаемости по сравнению с пациентами с МОБ-положительным статусом, и эта тенденция повсеместно проявляется при ВСЕХ подтипах.

В то время как молекулярные методы выявления МОБ хорошо зарекомендовали себя, и многие клиницисты считают эту методологию золотым стандартом, использование MPFC из-за простоты доступа и экономии времени также становится более часто используемым методом. Однако NGS, который в настоящее время не стандартизирован, может представлять собой будущее мониторинга MRD, учитывая его способность преодолевать определенные ограничения существующих стандартных подходов.

В связи с потенциальным изменением парадигмы лечения ОЛЛ, на заре доступных иммунотерапевтических вариантов, которые, несомненно, будут способствовать дальнейшему снижению уровня негативных результатов МОБ, роль МОБ еще предстоит полностью понять в этих конкретных клинических условиях. Тем не менее, очевидно, что оценка МОБ, безусловно, будет играть фундаментальную роль в дизайне испытаний в будущем, учитывая ее способность предоставлять ранние доказательства эффективности лечения.

Строительство и строительство — Карта

Категория Все улучшенные участники Vershauls (могут быть медленные) рекламы Реклама и медиа Реклама Реклама / Маркетинговая реклама Специальности газетные газеты Онлайн газета Публикации радиостанции Знаки Телевизионные отделения, культура и развлечения Арт Обрамление музыкальная фотография Скульптура Витражи Театр Образование Театры видеопроизводство и почетные члены почетные члены Участники Достопримечательности Чартейры и круизы Музей Музыкавтомобили и морские Автоматические детализации Марина / морские услуги Запчасти / поставки Тиресбарберс Магазин Магазин Парикмахерская Магазин Магазин Магазин и строительство Строительство и строительство Строительство / Ремонтирование Гражданские Инженеры Конструкция из бетона Профессиональные Раскопки Дорога Ремонт Ремонт наземных геодезистов Бухгалтерские бухгалтерские бухгалтерии Бизнес АССОЦИАЦИИ   БИЗНЕС-КОНСУЛЬТАНТЫ   Деловые услуги   БИЗНЕС ДЛЯ БИЗНЕСА   ПАЛАТА   Коллекции   Обработка кредитных карт / торговые услуги. Обработка кредитных карт / торговые услуги агентства по трудоустройству. Развод Финансовое образование Финансовые услуги Ипотечные услуги Налоговые службы Уход за ипотечным обслуживанием Уход за живыми стоматологами / ортодонты Старейшины Уход за здравоохранением здравоохранения Услуги здравоохранения Главная Знание медицинских учреждений Услуги здравоохранения ТОПЛИВО ДЛЯ ОТОПЛЕНИЯ ДОМА   ДОМАШНЯЯ БЕЗОПАСНОСТЬ   ДОМАШНЯЯ ПОЗИЦИЯ   ДИЗАЙН ИНТЕРЬЕРА   КУХНЯ И ВАННАЯ   СЛЕБАРКИ И РЕМОНТ ДВЕРЕЙ Реклама для удаления природных газов. , Закон и частные исследования. ФИТНЕС   БЕЗ ГЛЮТЕНА     МАССАЖ    МЕДИЦИНСКИЕ ТОВАРЫ, РОЗНИЧНАЯ ТОРГОВЛЯ   МЕДИЦИНСКИЕ УСЛУГИ   ОРТОПЕДИЯ   ПЕДИАТРИЯ   ФИЗИОТЕРАПИЯ   ВРАЧИ    ПСИХОЛОГИЯ   Самоуважение WORKHO PS Терапия потеря веса оздоровительный оздоровительный Йоганон-прибыль Непроцентрок и ветеринарные животные больницы Уход за животными Услуги по уходу за домашними животными Домашние животные Достопримечательности Предлог Утилиты и окружающая среда Услуги WaterReal Estate, перемещение и хранение Коммерческая недвижимость Управление коммерческими недвижимостью Уход за ними Продвижение и хранение Недвижимость Недвижимость Оценка Недвижимость Инвестиции Недвижимость Недвижимость УСЛУГИРелигиозные организации   ЦЕРКВИРестораны, Общественное питание, Вино и спиртные напитки   ПЕКАРНИ   ПИВОВАРЕННЫЙ ЗАВОД | Бары для поставок CATERELER Chocolate Coffee House Craft Beer Аксессуары замороженные десертные магазины и чай бар Фрукты и овощные стенды гурманов Питание, чтобы поехать в продуктовый мороженое мясо / делис рестораны рестораны Книжные магазины сырной магазин Детская одежда Университет консьержа Химчистители Мода Мода Аксессуары Флористы Поздравительные открытки Домашняя мебель Домашние подарки Ювелирные Изделия Ювелирные Изделия и одежда Ювелирные Изделия Дизайн Кухонные изделия Лампы / лампы Ремонт на открытом воздухе Комплектные изделия Светильники / лампы на открытом воздухе. ПОДАРОЧНАЯ УПАКОВКА   УСЛУГИ НА ДОМУ   ОБУЧЕНИЕ ГРАМОТНОСТИ   НОГТЕЙНЫЕ САЛОНЫ   САЛОН / СПА   ПЛИТКАСпорт и отдых   НАСАДКА И СНАСТИ   ЛОДКИ / КАЯКИ / SUP   БОУЛИНГ   C Amping Equipment Country Club Рыбалка Гольф Гимнастика каратский ракетный клуб Спортивные и команда Униформа Спортивное оборудование Теннис / купальник, Сообщество и гражданские организации Клубы Образование Земельные услуги Библиотека Муниципальный историк Общественное здравоохранение Организации Общественные организации Организации Город Старый сайт Brobrook Ветеранстанспространция

Шоу

Футбольные результаты средней школы

Восточного Массачусетса и лучшие моменты субботы – Boston Herald

РЕЗУЛЬТАТЫ ЧЕТВЕРГА

Натик 48, Милтон 26

Брейнтри в Уэймуте, стр.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПЯТНИЦЫ

Абингтон 35, Карвер 14

Актон-Боксборо 24, Конкорд-Карлайл 13

Андовер 23, Хаверхилл 7

Apponequet 45, Greater New Bedford Voke 7

Архиепископ Уильямс 29, Сент-Мэри 22

Ашленд 28, Хопкинтон 13

Епископ Коннолли 27, Атлантис Чартер 14

Бишоп Фенвик 33, Бишоп Станг 0

Blue Hills 26, Кейп-Код Тек 0

Boston English/New Mission 48, Южный Бостон/Берк 0

Борн 47, Уэрхэм 14

Центральная Католическая 35, Метуэн 7

Дэнверс 17, Беверли 14 (от)

Восточный Бостон 32, О’Брайант 6

Фэрхейвен 7, кейс 0

Фитчбург 35, Хингем 28

Фоксборо 37, Кантон 0

Франклин 17, Эттлборо 3

Глостер 44, Тек Бостон 26

Большой Лоуренс 25, Северо-Восток 22

Халл 48, Холбрук/Эйвон 0

Латинская академия 44, Брайтон 30

Линкольн-Садбери 42, Вестфордская академия 14

Лоуэлл 24, Лоуренс 0

Линнфилд 13, Пентакет 7

Маршфилд 34, Сильвер Лейк 13

Машпи 20, Кохассет 6

Медфилд 24, Вествуд 21

Медуэй 42, Нортон 21

Миддлборо 34, Ист Бриджуотер 8

Нидхэм 42, Бруклин 24

Ньюберипорт 28, Тритон 14

Плимут Саут 35, Деннис-Ярмут 0

Рокленд 28, Норвелл 0

Scituate 42, Пемброк 6

Сомерсет-Беркли 38, Сиконк 0

Стоутон 40, Шэрон 0

Тонтон 10, Плимут Норт 7

Уолпол 17, Ньютон Норт 7

Уэйланд 38, Бедфорд 7

Вестон 40, Собор/Матиньон 8

Арлингтонский католик у кардинала Спеллмана, куб.

Чарлстаун в Техническом университете Бостона, ccd.

Деннис-Ярмут в Барнстейбле, коп.

Глостер в Суомпскотте, ccd.

Hingham at Duxbury, ccd.

Lynn Tech в KIPP, ccd.

Мэнсфилд в Тонтоне, куб.

Южный Плимут в Северном Куинси, куб.

South Shore at West Bridgewater, ccd.

Whitman-Hanson at Plymouth North, ccd.

СУББОТЫ ИГРЫ

Эймсбери 8, Манчестер Эссекс 0

Бишоп Фихан 31, Остин Преп 14

Бриджуотер-Рейнхем 29, Нью-Бедфорд 7

Бристоль-Плимут 28, Старая колония 14

Берлингтон 12, Стоунхэм 7

Кембридж 39, Бостон Латин 24

Католический Мемориал 49, Св.Подготовка Джона 24

Дайтон-Рехобот 42, Олд Рочестер 15

Дерфи 28, Дартмут 7

Фалмут 20, Наусет 7

Фрамингем 24, Уэлсли 21

Лексингтон 14, Арлингтон 7

Лоуэлл Католик 32, Nashoba Tech 0

Мальден Католический 32, Северный Андовер 21

Марблхед 42, Согус 6

Мелроуз 49, Уотертаун 7

Милфорд 12, Кинг Филип 0

Нантакет 38, Рэндольф 12

Ньютон Саут 40, Уолтем 21

Норт Эттлборо 41, Оливер Эймс 12

Норт Рединг 21, Гамильтон-Уэнам 7

Норвуд 19, Холлистон 14

Пибоди 14, Маскономет 10

Куинси 20, Ганновер 14

Рединг 35, Вобурн 7

Сэндвич 13, Виноградник Марты 7

Шоушин 13, Большой Лоуэлл 7

Тьюксбери 41, Биллерика 14

Три-Каунти 14, Юго-Восточная 9

Верхний Кейп 26, Мономой 6

Вест Бойлстон 21, Кипп 20

Уиттиер 42, Эссекс Тек 26

Уилмингтон 9, Уэйкфилд 2

Винчестер 7, Белмонт 0

Уинтроп 41, Салем 0

Ксавериан 42, Броктон 7

Диман на мысе Верхний, ccd.

Мономой в Сент-Джон-Пол, ccd.

St. John’s (S) at BC High, ccd.

ВОСКРЕСЕНЬЕ ИГРЫ

Беллингем в Дедхэме, 11

Миллис в Дувр-Шерборн, 11

ИГРА В ПОНЕДЕЛЬНИК

Челмсфорд на Дракут, 6

 

СВОДКА СУББОТЫ

Кристиан Сейлз пробежал 132 ярда и сделал пару тачдаунов во втором тайме, когда Норвуд ошеломил Холлистона, 19-14, в Tri-Valley League.… Джеймс Уайлдер пробежал 102 ярда и приземлился на 14 керри, когда Медфилд (1-1) победил Вествуд 24-21.

Джейсон Холл пробежал 253 ярда и совершил четыре тачдауна, когда Дерфи (2-1) обыграл Дартмут 28-7 в Юго-Восточной конференции.

Тачдаун Джозефа Тилтона на 6 ярдов в четвертой четверти стал единственным результатом игры, когда Эймсбери победил «Манчестер Эссекс» со счетом 8:0 в лиге Кейп-Энн. … Брайан Хеффернан бросил пару тачдаунов Джону Дженнингсу, чтобы поднять Норт Рединг (2-1) над Гамильтоном-Уэнамом 21-7.

У Якоба Флореса было 200 ярдов общего нападения и три тачдауна (два рывка, один пас), когда Лоуэлл Католик задушил Nashoba Tech 32-0 на Атлетической конференции Содружества. … Крис Дискишио сделал пару тачдаун-пасов Тиму Аннино, когда Шоушин победил Грейтера Лоуэлла со счетом 13-7 и завоевал Кубок Коллинза.

В Лиге Миддлсекса Стивен Смолинский забил единственный тачдаун и забил гол с игры, что привело к победе Уилмингтона (2:0) над Уэйкфилдом со счетом 9:2. … Брендан Феннелл совершил три тачдауна и побежал за четвертым, когда Мелроуз (1-1) одержал победу над Уотертауном со счетом 49-7.… Джеймс Мерфи завершил 13 из 18 пассов на 324 ярда и три тачдауна, в то время как Дэн ДиМэр сделал четыре улова на 141 ярд, когда Рединг (2: 0) перешел к победе над Уобурном со счетом 35: 7.

В Лиге двух графств Райли О’Коннелл выполнила 14 передач из 24 на 276 ярдов и три тачдауна, когда Линкольн-Садбери (3-0) оторвался от Вестфордской академии во втором тайме, 42-14. Нолан О’Брайен поймал шесть пасов на 130 ярдов и приземлился, а также добавил ответный удар плоскодонкой, что принесло второй результат.

Шон Харрингтон пробежал 76 ярдов и совершил два тачдауна, в то время как Тайлер Кули зарегистрировал 11 подкатов и добавил TD-ран, когда архиепископ Уильямс (2-1) победил Сент-Луиса.Марии 29-22 в Центральной католической лиге. … Ник Янчук пробежал 164 ярда и совершил два тачдауна на 18 керри, когда Бишоп Фихан (1-1) обыграл Остин Преп 31-14.

Тайлер ДеМаттио сделал четыре тачдауна и опередил «Норт Эттлборо» (3:0) против Оливера Эймса со счетом 41:12 в игре Hockomock League.

Коди Гилд побежал за тачдауном, а также перехватил мяч, когда Бристоль-Плимут (1-0) удвоил счет на Старой Колонии 28-14 на Атлетической конференции Мэйфлауэр.

Ши Линч набрала один балл и побежала за другим, чтобы дать Пибоди (1-1) победу над Маскономет со счетом 14-10 в Северо-Восточной конференции.… Бобби Хьюберт набрал два очка, когда Уинтроп (2-0) победил Салема 41-0.

Брендан О’Брайен побежал за тачдауном и отыграл второй тачдаун, когда Абингтон (2-1) обыграл Карвера 35-14 в лиге Южного берега в пятницу.

Исайя Брэгг пробежал 243 ярда и сделал два тачдауна, включая победный 33-ярдовый тачдаун за восемь секунд до конца, когда Малден Католик (1-1) победил Норт Андовера, 32-21, во внелиговом соревновании.

ЯЩИКИ ДЛЯ СУББОТЫ

ОТДЕЛ 1

КСАВЕРИАН 42, БРОКТОН 7

Ксавериан (3-0) 15  13   7   7 –  42

Броктон (2-1)   0   7    0   0  –   7

XA – Майкл Берлути 4 пробега (проход Коула Джетт от Берлути)

XA – Ной Кэнти 21 пас от Берлути (удар Берлути)

XA — Майкл Оутс, 6 пробежек (удар Берлути)

BR — Джамаал Джонс-Рейес 3 пробега (удар Закари Сантоса)

XA — Карло Крочетти 27 пас от Берлути (проход не пройден)

XA – Джо Келкурс 2 пробега (удар Берлути)

XA — Томас Гарланд, 46 пробежек (удар Оливера Уоддлтона)

КАТОЛИЧЕСКИЙ МЕМОРИАЛ 49, УЛ.ПОДГОТОВКА ДЖОНА 24

St. John’s Prep (1-2)         0   16     0    8   –   24

Католический мемориал (2-0)      7   14   14  14   –   49

CA – Оуэн МакГоуэн 1 заезд (удар Джордана Лаудани)

SA – Лукас Веррье, 24 броска с игры

CA — ответный удар Датрелла Джонса 88 (удар Лаудани)

SA – Джексон Делани, 18 передач от Виктора Харрингтона (удар Веррье)

CA — Девон Маршалл 51 пробег (удар Лаудани)

SA — Грэди МакГоуэн, 2 передачи от Харрингтона (удар не удался)

CA — Harwood 5 run (удар Лаудани)

CA — Джонс 4 пробега (удар Лаундани)

CA — Зак Митчелл, восстановление нащупывания 64 (удар Лаундани)

SA – Райан Гренье, 20 пробежек (пас Джесси Офури из Харрингтона)

CA — Кайл Кинг, 7 пробежек (удар Луандани)

ФРАМИНГЕМ 24, УЭЛЛЛИ 21

Фрамингем (2-0)  6  12    0   6  –  24

Уэлсли (2-1)       0    0  13    8 –  21

FR — Акье Бостон, 17 пробежек (проход не пройден)

FR – Роберт Виеле, 42 паса от Коди Коулмана (раш провален)

FR — Бостон, 99 пробежек (удар заблокирован)

WE – Джейкоб Паркер 1 заезд (удар Эдди Уэбба)

WE – передача Wedner Cadet 46 от Винсента Феррары (провал не пройден)

FR — Бостон 1 заезд (раш не удался)

WE — Parker 4 run (перевал кадетов из Феррары)

АКТОН-БОКСБОРО 24, КОНКОРД-КАРЛАЙЛ 13

Конкорд-Карлайл (1-2)  0   7   0     6 –  13

Актон-Боксборо (3-0)     0   7   7   10 –   24

CC — Тайлер Джамо, 57-й пас от Дилана Дженнингса (удар Уилла Лоу)

AB — Шон Келли 56 пробежек (удар Хань Сяо)

AB – Алекс Берруэ 64 пробега (удар Сяо)

AB — Сяо 21 гол с игры

CC – Эдди Джелин 63 пробега (удар заблокирован)

AB – Келли 12 раз (удар Сяо)

ОТДЕЛ 2

ЛИНКОЛЬН-САДБЕРИ 42, ВЕСТФОРДСКАЯ АКАДЕМИЯ 14

Л-Садбери (3-0) 7 7 20 8 42

Вестфорд (1-2)   0   7     7   0   –   14

LS — Гордон Гоздек 4 пробега (удар Тайлера Розенберга)

LS — Нолан О’Брайен, возврат плоскодонки 68 (удар Розенберга)

WA – Майкл Кеннеди 63 передачи от Роберта МакКормака (удар Марка Бланка)

LS — Зак Луккини, 55 передач от Райли О’Коннелл (удар не удался)

LS — Gozdeck 6 run (прогон Коллина Мерфи)

LS — Гоздек 7 пас от О’Коннелла (удар не удался)

WA — Кеннеди, 35 передач от МакКормака (удар Блана)

LS — О’Брайен 25 проход от О’Коннелла (заезд Джека Мэлоуна)

МАЛЬДЕН КАТОЛИК 32, СЕВЕР АНДОВЕР 21

Мальден Католик (1-1)  6 14 0 12 – 32

Северный Андовер (1-2) 14  0  0  7 – 21

NA – Стивен Фуллер 10 пробежек (удар заблокирован)

NA – Max Wolfgang 50 передач от Will Schimmoeller (Fuller run)

MC – Исайя Брэгг 75 пробежек (удар не удался)

MC – Эйдан Суини 31 передача от Уилла Перри (удар Джексона Мартина)

MC – Майкл Аззари 1 заезд (удар Мартина)

NA – Джейк Волински 13 пробежек (удар Сета ДиСальво)

MC — прогон Брэгга 33 (проход не пройден)

MC – восстановление нащупывания Daps Olatunbosun 10

ЧТЕНИЕ 35, ВОБЕРН 7

Вобурн (1-1)    0    0   0   7   –   7

Чтение (2-0) 14 14 7 0   – 35

RE – Дэн ДиМар, 83-й пас Джеймса Мерфи (удар не выполнен(

RE — Тревор Торнтон, 2 пробега (пас Патрика Харригана от Мерфи)

RE – восстановление нащупывания Шона Беккенхьюса в конечной зоне (удар Бена Ферранте)

RE – Мэтт Блази, 10 передач от Мерфи (удар Ферранте)

RE — Харриган, 44 передачи от Мерфи (удар Ферранте)

WO – Дерек Баккари 1 прогон (удар Райана Колдко)

ДЕРФЕ 28, ДАРТМУТ 7

Дерфи (2-1)             7   7   14   0  –  28

Дартмут (1-2)     0   0     0   7   –   7

DU — Джей Холл, 6 пробег (удар Инасио)

DU — Джей Холл, 9 пробежек (удар Инасио)

DU — Джей Холл 32 пробега (удар Инасио)

DU — Джей Холл, 48 пробежек (удар Инасио)

DA — Эстерлинг 24 пробега (хороший удар)

ПИБОДИ 14, МАСКОНОМЕТ 10

Маскономет (1-1)  7   0   3   0   –   10

Пибоди (1-1)       0   7    0   7   –   14

Массачусетс — Тайлер МакМахон, 15 пасов от Мэтта Ричардсона (удар Сэма Ферриньо)

PE — Batista 17 pass от Lynch (хороший удар)

МА – Ферриньо 29 бросок с игры

PE — Lynch 6 (бег, удар хорошо)

КВИНСИ 20, ГАННОВЕР 14

Ганновер (0-3)   0   7   0   7   –   14

Куинси (1-1)     0   7   6   7   –   20

QU — Дрю Боретти 2 забега (удар Мэтта Келли)

HA – Конор Манро, 8 передач (удар Джона Айдонидиса)

QU – пас Келли 29 от Дрю Боретти (удар не удался)

QU — Джарод Уокер 15 возврат нащупывания (удар Келли)

HA – Дэвис Данфи, 9 передач от Манро (удар Айдонидиса)

ОТДЕЛ 3

ТЬЮКСБЕРИ 41, БИЛЛЕРИКА 14

Billerica (1-1)         0     8    0     6    –  14

Тьюксбери (3-0)   14     7      6    14  –  41

TE — ответный удар Уилла Маккея 71 (удар Набиля Баркаллы)

TE – Кайл Дарриго, 40 передач от Райна Раметты (удар Баркаллы)

BI — Деннет Сиделл 1 заезд (Сиделл раш)

TE – Калу Олу 6 ип (удар Баркаллы)

TE – ответный перехват Майкла Салливана 26 (удар не удался)

TE — Дарриго 4 пробега (удар Баркаллы)

TE – Шон Фэйи 1 заезд (удар Баркаллы)

BI — Джозеф Грин 5 раз (сбой прохода)

СЕВЕР АТТЛБОРО 41, ОЛИВЕР ЭЙМС 12

Норт Эттлборо (3-0)           7  14   7  13  –  41

Оливер Эймс (0–3)                 0    0   6    6 –  12

NA — Джейкоб Сильва, 3 попытки (удар Тайлера ДеМаттио)

NA — Мэтт Пента, 38 передач от ДеМаттио (удар ДеМаттио)

NA – Колби Фейд, 34 передачи от ДеМаттио (удар ДеМаттио)

NA – Джаред Пента, 70 передач от ДеМаттио (удар ДеМаттио)

OA — Джейсон Деннехи 23 передачи от Джейка Гримальди (провал не пройден)

NA – М.10-й пас Пента от ДеМаттио (удар Эвана Вигорито)

OA — Чад Сильва 1 заезд (проход не пройден)

NA – Кайл Конрой, бег на 22 ярда (удар не выполнен)

ОТДЕЛ 4

МЕЛРОУЗ 49, УОТЕРТАУН 7

Мелроуз (2-0)       7  28   7   7   –   49

Уотертаун (1-1)   7    0   0   0  –    7

WA – Уилл Долан 12 пасов от Колина Кэмпбелла (удар Шанта Кашесяна)

ME — Брендан Феннелл, 2 пробега (удар Закари Фредерико)

ME — Мэтью Хики, 7 пробежек (удар Фредерико)

ME – Чарльз Хаггерти, 35 передач от Феннелла (удар Фредерико)

ME – Дональд Дарвин, 21 пас от Феннелла (удар Фредерико)

ME – Энтони ДиФрушио, 6 передач от Феннелла (удар Фредерико)

ME — Ши Фогерти, 1 заезд (удар Фредерико)

ME — Стив Фогерти 2 пробега (удар Фредерико)

НОРВУД 19, ХОЛЛИСТОН 14

Холлистон (1-1)   7  0  0  7   –   14

Норвуд (2-0)   7  0  6  6  –    19

HO – 80 возврат заблокированного удара (удар ногой)

НЕТ – Робби Владковски 72 пробега (хороший удар)

НЕТ – Кристиан Сейлз 81 (удар провален)

НЕТ — Прогон продаж 23 (сбой преобразования)

HO — Райан Стэндвуд, 2 пробежки (удар ногой)

УЭЙЛАНД 38, БЕДФОРД 7

Бедфорд   (2-1)   0   0   7   0   –   7

Вэйланд (3-0) 23 2 0 13 – 38

WA – Уильям Карр 27 передач от Люка Тачелли (удар Харрисона Кисмана)

WA — Тачелли 19 пробежек (удар не удался)

WA — Kiesman 30 бросок с игры

WA — Джейсон Такер, 5 пробежек (удар Кисмана)

WA – Безопасность

BE – Эрик Майлз, 5 пробежек (удар Николаса Татарчука)

WA — Такер 43 пробега (удар Кисмана)

WA — передача Карра 37 от Тачелли (преобразование не удалось)

УИЛМИНГТОН 9, УЕЙКФИЛД 2

Уилмингтон (2-0)   6 0   3 0   –  9

Уэйкфилд (0-3)       0  2   0  0 –  2

Висконсин — Стивен Смолинский 2 попытки (удар не удался)

WA – Безопасность

WI – Смолинский 33 филдгол

СЕВЕРНОЕ ЧТЕНИЕ 21, ГАМИЛЬТОН-УЕНХАМ 7

Северное чтение        (2-1)   7  14  0  0  –  21

Гамильтон-Уэнам (0–3)   7    0  0  0  –   7

NR – Джон Дженнингс, 33 паса от Брайана Хеффернана (удар Таммаро)

NR – Дженнингс, 27 передач от Хеффернана (удар Таммаро)

NR — Джек Донохью 3 забега (удар Таммаро)

HW – Томас Ринг 18 передач от Картера Коффи (хороший удар)

ОТДЕЛ 5

SCITUATE 42, PEMBROKE 6

Пемброк (1-1)           0   0   6   0  –   6

Scituate (2-0)           14  14 14   0 –  42

SC — Киган Салливан, возврат плоскодонки 55 (удар Нолана Старцелла)

SC – Джереми Франзини 35 передач от Генри Гейтса (удар Старцелла)

SC – Патрик ДеМаттео, 12 пасов от ворот (удар Старцеля)

SC — Салливан 13 пас от ворот (удар Старцелла)

SC — Салливан 90 пробежек (удар Старцелла)

PE – пас Джека Тосоне 37 от Дрю Холла (удар не удался)

SC — Эндрю Босси, 7 пробежек (удар Старцелла)

ЭЙМСБЕРИ 8, МАНЧЕСТЕР ESSEX 0

Эймсбери (2-1)      0   0  0   8 –  8

Муж.Эссекс (1-2)    0   0  0   0  –  0

90 004 — Джозеф Тилтон, 6 маршрут (Джереми Лопес Раш) 90 005

ОТДЕЛ 6

БИШОП ФЕНВИК 33, БИШОП СТАНГ 0

Бишоп Станг (2-1)        0   0  0   0  –   0

Бишоп Фенвик (2-0)  13   6  8   6  –  33

BF — Такер Дестино, 6 пробежек (удар Эйдана Двайера)

BF — Прохождение Destino 2 (удар провален)

BF — Крис Уилсон 2 запуска (преобразование не удалось)

BF — Destino 4 run (Джейк Коннолли проходит от Уилсона)

BF — Анхель Мартинес 5 раз (удар не удался)

ШОУШИН ​​13, БОЛЬШОЙ ЛОУЭЛЛ 7

Шоушин (1-1)     7   0   6   0  –   13

Большой Лоуэлл (-1)   0   7   0   0  –   7

ST – Тим Аннино, 14 передач от Криса Дискишио (удар Рэнди Ливитта)

GR — Несли Санивал, 4 пробега (удар Джейсона Фраски)

ST – Аннино 33 ярда.передача от Disciscio (удар не выполнен)

WHITTIER 42, ESSEX TECH 26

Essex Tech (1-1)    0   0  12  14  –  26

Уиттиер (1-0)         6  14   8   14 –  42

WH — Н. Манн 34 пробега (раш провален)

WH — З. Торрес 33 пробега (раш Х.Феррейры)

WH – Н. Аллен 10 передач от Н. Берка (раш провален)

ET – Дж. Дули, 39 передач от Девина Леброна (раш провален)

WH — Берк 18 пробежек (раш Феррейры)

ЕТ – Дж.Пас Махара 54 от Леброна (раш не удался)

ET – Дули 30 проходит от Леброна (Леброн Раш)

WH — Торрес 58 забег (раш провален)

ET — Леброн 6 забега (раш провален)

WH — Феррейра 43 пробега (Берк Раш)

УИНТРОП 41, САЛЕМ 0

Уинтроп (2-0)   16  12   13    0   –  41

Салем (0-3)          0    0     0    0    –  0

Висконсин — Эван Рокфеллер 32 раша (проход Кэма Конвея от Майка Чавеса)

Висконсин — Бобби Хьюберт 8 раш (Диллон Доэрти раш)

WI — Хьюберт 56 раш (неудачный удар)

WI – Крис Феррара 35 рывков (раш провален)

WI — Chaves 49 спешка (провал рывка)

WI — Крис Вишио 9 раш (удар Хьюберта)

ОТДЕЛ 7

АБИНГТОН 35, КАРВЕР 14

Абингтон (2-1)      7   21     7    0   –    35

Резчик (1-2)          0     0     7    7   –    14

AB – Куртис Лукас-Саммерс 1 заезд (удар Томми Фанара)

AB – Седрик Лукас-Саммерс 3 пробега (удар Фанара)

AB — Брендан О’Брайен 51 возврат плоскодонки (удар Фанара)

AB — О’Брайен, бег на 5 ярдов (удар Фанара)

CA – Зак Иеронимо 35 передач от Бобби Перри (удар Дом Крейга)

AB – Мэтт Д’Амброзио, 3 передачи от Эдди Рейли (удар Фанара)

CA – Перри 1 заезд (удар Крейга)

LOWELL CATHOLIC 32, НАШОБА ТЕХ 0

Лоуэлл Католик (2-1)      22   10     0    0   –    32

Нашоба Тех (1-2)          0     0     0    0   –     0

LC — Джейкоб Флорес, 10 пробежек (удар Брайана Бьюна)

LC – Флорес, 9 пробежек (удар Бьюна)

LC — Райли Николс, 12-й проход от Флореса (перевал Салливана от Макконолга)

LC — Дэнни Салливан, пас на 19 ярдов от Макконолога (удар Бьюна)

LC — Бьюн филдгол

%PDF-1.5 % 1 0 объект >/ColorSpace>/Font>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB]/ExtGState>>>/Type/Page>> эндообъект 2 0 объект >/Тип/Страница>> эндообъект 3 0 объект >/Шрифт>/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 4 0 объект >/Шрифт>/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 5 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 6 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 7 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 8 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 9 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 10 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 11 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 12 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 13 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 14 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 15 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 16 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 17 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 18 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 19 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 20 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 21 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 22 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 23 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 24 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 25 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 26 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 27 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 28 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 29 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 30 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 31 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 32 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 33 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 34 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 35 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 36 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 37 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 38 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 39 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 40 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 41 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 42 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 43 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 44 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 45 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 46 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 47 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 48 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 49 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 50 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 51 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 52 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 53 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 54 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 55 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 56 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 57 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 58 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 59 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 60 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 61 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 62 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 63 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 64 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 65 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 66 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 67 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 68 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 69 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 70 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 71 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 72 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 73 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 74 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 75 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 76 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 77 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 78 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 79 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 80 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 81 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 82 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 83 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 84 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 85 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 86 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 87 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 88 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 89 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 90 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 91 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 92 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 93 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 94 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 95 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 96 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 97 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 98 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 99 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 100 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 101 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 102 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 103 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 104 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 105 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 106 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 107 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 108 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 109 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 110 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 111 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 112 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 113 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 114 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 115 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 116 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 117 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 118 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 119 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 120 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 121 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 122 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 123 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 124 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 125 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 126 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 127 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 128 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 129 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 130 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 131 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 132 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 133 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 134 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 135 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 136 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 137 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 138 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 139 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 140 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 141 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 142 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 143 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 144 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 145 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 146 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 147 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 148 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 149 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 150 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 151 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 152 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 153 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 154 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 155 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 156 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 157 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 158 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 159 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 160 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 161 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 162 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 163 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 164 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 165 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 166 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 167 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 168 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 169 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 170 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 171 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 172 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 173 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 174 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 175 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 176 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 177 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 178 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 179 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 180 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 181 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 182 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 183 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 184 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 185 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 186 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 187 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 188 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 189 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 190 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 191 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 192 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 193 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 194 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 195 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 196 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 197 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 198 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 199 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 200 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 201 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 202 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 203 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 204 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 205 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 206 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 207 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 208 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 209 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 210 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 211 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 212 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 213 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 214 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 215 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 216 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 217 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 218 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 219 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 220 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 221 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 222 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 223 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 224 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 225 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 226 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 227 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 228 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 229 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 230 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 231 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 232 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 233 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 234 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 235 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 236 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 237 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 238 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 239 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 240 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 241 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 242 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 243 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 244 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 245 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 246 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 247 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 248 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 249 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 250 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 251 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 252 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 253 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 254 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 255 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 256 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 257 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 258 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 259 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 260 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 261 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 262 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 263 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 264 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 265 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 266 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 267 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 268 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 269 ​​0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 270 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 271 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 272 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 273 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 274 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 275 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 276 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 277 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 278 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 279 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 280 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 281 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 282 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 283 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 284 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 285 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 286 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 287 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 288 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 289 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 290 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 291 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 292 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 293 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 294 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 295 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 296 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 297 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 298 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 299 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 300 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 301 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 302 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 303 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 304 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 305 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 306 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 307 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 308 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 309 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 310 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 311 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 312 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 313 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 314 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 315 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 316 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 317 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 318 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 319 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 320 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 321 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 322 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 323 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 324 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 325 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 326 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 327 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 328 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 329 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 330 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 331 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 332 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 333 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 334 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 335 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 336 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 337 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 338 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 339 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 340 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 341 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 342 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 343 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 344 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 345 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 346 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 347 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 348 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 349 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 350 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 351 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 352 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 353 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 354 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 355 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 356 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 357 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 358 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 359 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 360 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 361 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 362 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 363 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 364 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 365 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 366 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 367 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 368 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 369 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 370 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 371 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 372 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 373 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 374 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 375 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 376 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 377 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 378 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 379 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 380 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 381 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 382 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 383 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 384 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 385 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 386 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 387 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 388 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 389 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 390 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 391 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 392 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 393 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 394 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 395 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 396 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 397 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 398 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 399 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 400 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 401 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 402 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 403 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 404 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 405 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 406 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 407 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 408 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 409 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 410 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 411 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 412 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 413 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 414 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 415 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 416 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 417 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 418 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 419 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 420 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 421 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 422 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 423 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 424 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 425 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 426 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 427 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 428 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 429 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 430 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 431 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 432 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 433 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 434 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 435 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 436 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 437 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 438 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 439 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 440 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 441 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 442 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 443 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 444 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 445 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 446 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 447 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 448 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 449 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 450 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 451 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 452 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 453 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 454 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 455 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 456 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 457 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 458 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 459 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 460 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 461 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 462 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 463 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 464 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 465 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 466 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 467 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 468 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 469 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 470 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 471 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 472 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 473 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 474 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 475 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 476 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 477 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 478 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 479 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 480 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 481 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 482 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 483 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 484 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 485 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 486 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 487 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 488 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 489 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 490 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 491 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 492 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 493 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 494 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 495 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 496 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 497 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 498 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 499 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 500 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 501 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 502 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 503 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 504 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 505 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 506 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 507 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 508 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 509 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 510 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 511 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 512 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 513 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 514 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 515 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 516 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 517 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 518 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 519 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 520 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 521 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 522 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 523 0 объект >/ProcSet[/PDF/Text]/ExtGState>>>/Тип/Страница>> эндообъект 524 0 объект >поток Н0

.